194812. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiszta 2-izopropil-valeronitril származékok előállítására

194812

1

Ismeretes, hogy az I képletű 5-( (-3’,4-dimetoxi-fenetil) -metilamino) -2- (3,4-dimetoxi-fenil)2-izopropiI-valeronitril) (szabad nevén és a továbbiakban Verapamil), mint kálcium antagonista befolyásolja a sejjek ionháztartását és anti-anginális, antiaritmiás, antihipertenzív hatása révén elterjedt szívre ható készítmények hatóanyagaként (Drugs, 15 (1978) 169).

Több mint húsz év telt el azóta, hogy a különböző bázikusan szubsztituált fenilacetonitril származékok, így a Verapamil előállítására is vonatkozó első szabadalmi leírás az 1960-as években ismertté vált (1154810 sz. NSZK-beli szabadalmi leírás).

Idővel számos, az első szintézis úttól többé-kevésbé eltérő eljárás vált ismertté (pl. 1158003, 2263527 sz. NSZK-beli, 1367677, 1377209 és 1534213 stb. sz. brit szabadalmi leírások).

Az egyik ismert eljárás szerint homoveratril-nitrilt 100—300 bar nyomáson speciális kobalt-nikkel katalizátor jelenlétében nagy feleslegben alkalmazott metilamin jelenlétében metanolban hidrogéngázzal redukálva állítanak elő hómoveratril-metilamint, amely 90% homoveratril-metilamin mellett kb. 3— 6% homoveratril-amint és 4—8% ismeretlen szennyezést tartalmaz. Ezt a reakcióterméket benzaldehiddel reagáltatva a keverékben jelenlevő homoveratril-amint Schiff-bázissá alakítják, majd a teljes keveréket 100 bar nyomáson Raney-/iikkeí katalizátor jelenlétében hidrogénezik. így a keverékben a Schiff-bázis N-(fenil-etil)-benzilaminná alakul, amelyről vákuumdesztillációval nagy tisztaságú homoveratril-metilamin desztillálható le. Ezen tisztítási eljárás hátránya, hogy magas nyomású hidrogénezéseket tartalmaz, és a kb 10%-ban keletkező szekunder amin értéktelen veszteség, amely a reakcióba többé vissza nem vihető (3338681 sz. NSZK-beli közrebocsátási irat).

Viszonylagos műveleti egyszerűsége, gazdaságossága stb. miatt azonban az első, az 1960-as évekből származó eljárás ma is fontos iparilag.

Az I képjetü Verapamil totálszintézisére azonban egységes publikáció nem ismeretes; az egyes, reakció-lépések, a szükséges „kulcs-intermedierek" előállítására csak több különféle közleményből ismerhető meg, egymástól függetlenül. így az V képletű 2-(3,4-dimetoxifenil)-etilaminból (a továbbiakban homoveratril-aminból) első lépésként II képletű 2- -(3,4-dimetoxi-fenil)-metil-etilamint állítottak elő. Az irodalomban ismert eljárások során ezt a metilezési reakciót a homoveratrilamin és benzaldehid reagáltatásával, majd a kapott „Schiff-bázis" dimetilszulfáttal történő kvaternerizálásával, végül a kvaterner vegyület vizes bontásával valósították meg (pl. J.Chem. Soc.London 52. 4119—4123 (1930), Archiv der Pharmazie 270 (1932) 340—353).

Második lépésként a kapott 2-(3,4-dimetoxifenil)-metil-etil-amint l-klór-3-bróm propánnal reagáltatva III képletű N-(3-klórpro- 2

2

pil) -N-metil-3,4-dimetoxifenil-etilamint nyertek (2460593 sz. NSZK szabadalmi közzétételi irat, 188186 sz. szabadalmi leírás).

Harmadik lépésként a homoveratronitrilből izopropilezéssel állították elő a IV képletű a-izopropil-homoveratronitrilt (2263527 sz. NSZK-beli, és 187145 sz. magyar szabadalmi leírás), majd az N(3-klórpropil)-N-metil-3,4-dimetoxifenil-etilaminnal nátriumamid jelenlétében reagáltatva nyerték ki a Verapamilt.

A fentiek szerint összeállított totálszintézis különösen annak nagyüzemi megvalósítása során azonban nem adott kielégítő minőségű terméket. Jelen találmánnyal ezt a hátrányt kívánjuk megoldani.

Megállapítottuk, hogy e szintézis első lépésében csak olyan terméket lehetett izolálni, amely 2—5%-ban V képletű homoveratrilaminnal szennyezett, amint ezt gázkromatográfiás vizsgálattal igazoltuk:

A gázkromatográfiás mérést az alábbi

paraméterek mellett végeztük:

Készülék Típusa:

PYE-104

Kolonna:

hossz 2,5 m; átmérő 3 mm

Hordozó:

Gas Chrom-Q; 100/ /120 Mesh.

Kolonna hőmérséklet:

166°C

Injektor hőmérséklet:

220°C

Detektor hőmérséklet:

300°C

Vivőgáz:

nitrogén

Áramlási sebesség:

46 ml/min.

Detektor típus:

FID

Regisztráló típusa:

OH 814/1

Regisztráló érzékenysége:

5 mV; 0,2 mV/cm

Papír sebesség: 60

'sec/cm; 60 cm/h

Integrátor típusa:

Digint L-80

A minta oldószere:

toluol

A minta koncentrációja:

15 (xl/400 pl oldószer

Injektált térfogat:

0,3 pl

Egy mérési ciklus ideje:

430 sec.

Retenciós idők

kb. 300 sec. P-(3,4- -dimetoxifenil) -etilamin

kb. 330 sec. 2- (3,4- -dimetoxifenil) -metil-etilamin

Megállapítottuk továbbá, hogy a második reakció-lépésben az I képletű termék mellett 2—5t%-ban jelenlévő homoveratrilamin az 1 -klór-3-bróm-propánnal részlegesen vagy sztöchiometrikus mennyiségben továbbreagálva VI és VII képletű származékokká alakul, amelyek a szintézis záró lépésénél az I képletű végterméket szennyező, onnan szinte eltávolíthatatlan VIII és IX képletű származékokká alakulnak át.

Az előállított termék gyenge minősége a fentiek következménye.

A Verapamil hidroklorid sója többszörös átkristályosítás után sem felelt meg a Brit Gyógyszerkönyv 1980. Addendum 1982. minőségi kritériumainak, így olvadáspontja 140—

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65