194811. lajstromszámú szabadalom • Eljárás Verapamil tisztítására
f * 194811 3-dimetoxi-fenil)-etilamin a ‘H NMR spektrum alapján. Ezen ismeretek vezettek ahhoz a további felismeréshez, hogy az I képletű végtermék, illetve annak hidroklorid sója csak úgy választható el a II és III képletű származékoktól, ha azokból származékokat képezünk, úgy, hogy közben célvegyületünk ne szenvedjen átalakulást vagy bomlást. Az így létrehozott IV és V képletű új származékok a I képletű célvegyülettől már egyszerű fiziko-kémiai módszerekkel, előnyösen átkristályosítással elkülöníthetők. A fenti felismeréseket a technológiába iktatva sikerült a termék minőségét jelentősen megjavítani, minek következtében az jelentősen felülmúlja a British Pharmacopoea 1980. Addendum 1982 gyógyszerkönyvben rögzített igen magas követelmény-szintet és a legújabb piaci igényeknek is megfelel. Találmányunk tárgya eljárás a II és 111 képletű vegyülettel szennyezett I képletű vegyület mellől a szennyezések szelektív eltávolítására, oly módon, hogy e három vegyületet, illetve azok sóját dipolár-aprotikus szerves oldószerben tartalmazó reakcióelegyet 30—100°C-on acilező — előnyösen acetilező — szerrel kezeljük, majd az így kapott elegyből az I képletű vegyületet hűtéssel kikristályosítjuk és kiszűrjük. A IV és V általános képletű új származékokat a visszamaradó anyalúgból kívánt esetben izoláljuk. Előnyösen úgy járunk el, hogy az acilezést ecetsavanhidriddel piridin jelenlétében végezzük el. Oldószerként alifás ketont, előnyösen metil-etil-ketont alkalmazunk. Eljárásunkat a példákban mutatjuk be részletesebben. 1. Példa összesen 0,05 t% II és III képletű anyagot tartalmazó 168 g 5-[(3’,4’-dimetoxi-fenetil) -metilamino] -2- (3,4-dimetoxi-fenil ) - -izopropil-valeronit ril-hidroklorid tömegére számított háromszoros térfogatú metil-etilketon oldatához 10,4 ml ecetsavanhidridet és 4 ml piridint adunk, majd 2 órán keresztül forraljuk az elegyet. 4 Közben a II és III képletű szennyező kom ponensek acileződését vékonyréteg-kromato gráfiával Kieselgel 60 F254 (Art., 5635— MERCK HPTLC Fertigplatten) lapon, toluol 5 -metanol-aceton-ecetsav 70:20:5:5 a'rányú ele gyében futtatva, a lapok szárítása után jódgőz zel előhíva követhetjük. Szükség esetén to vábbi ecetsavanhidrid és piridin hozzáadá sával tesszük teljessé a reakciót, amíg a fen 10 ti körülmények között kromatografált elegy bői eltűnik a II és III képletű O-demetil származékokra jellemző R/ 0,33 és R/ 0,30 folt é? helyettük megjelenik a IV és V képletű új szár mazékokra jellemző 0,6—0,65 R/ értéknél ész- 15 lelhető folt. A szükséges reakcióidő elteltével az oldatot forrón szűrjük, majd lassan lehűtjük, és 0°C-on kristályosodni hagyjuk. A kivált terméket végül leszívatjuk, 50—55°C-on tömeg 20 állandóságig szárítjuk. A termék 160 g 5-[ (3’,4’-dimetoxi-fenetil)-metilamino] -2- (3,4-dimetoxifenil) -2-izo propil-valeronitril-hidroklorid. A kapott termék minősége lényegesen fe- 25 lülmúlja az 1980. évi Brit Gyógyszerkönyv 1982. Addenduma által rögzített igen magas minőségi szintet is, így a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatok szerint idegen szennyezést csupán a kimutathatóság határán, leg- 30 feljebb csak néhány ezreléknyi mennyiségben tartalmaz. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 35 1.) Eljárás a II és III képletű vegyülettel szennyezett I képletű vegyület mellől a szenynyezések szelektív eltávolítására, azzal jellemezve, hogy e három vegyületet, illetve azok sóját dipoláros-aprotikus szerves oldószer- 40 ben tartalmazó reakcióelegyet 30—100°C- on acilező — előnyösen acetilező — szerrel kezeljük, majd az így kapott elegyből az I képletü vegyületet hűtéssel kikristályosítjuk és kiszűrjük. 45 2.) Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az acilezést ecetsavanhidriddel piridin jelenlétében végezzük el. 3.) Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként alifás ketont, előnyösen metil-etil-ketont alkalmazunk. 2 lap rajz képletekkel 3
