194809. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acilezett enamid-vegyületek és ilyen hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194809 A találmány tárgya eljárás új acilezett enamid-vegyületek valamint, sóik előállítására. Kiterjed továbbá a találmány az említett vegyületeket hatóanyagként tartalmazó, rákos megbetegedések kezelésére,illetőleg megelőzésére alkalmas gyógyszerek toxikusságát csökentő készítmények előállítására is. A találmány szerinti eljárással előállítható új acilezett enamid-vegyületek a csatolt rajz szerinti (I) általános képlettel jellemezhetők; ebben a képletben Z jelentése elektron-donor csoport, mégpedig halogenatom,l-5 szénatomos alkoxi-, fenil- vagy naftil- (1-4 szénatomos)-alkoxi-, vagy 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport; n jelentése 1,2 vagy 3. A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek sói például ammóniumsók, alkálifém-, például nátrium- vagy káliumsók, alkálifödém-, például magnézum- vagy kalciumsók, továbbá szerves bázisok sói lehetnek. Az új enamid-vegyületek sorában különösen előnyösek a (II) általános képletű (metoxi-fenil-acetil) -dehidroalaninok, főként a p-metoxi-izomer. A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű acilezett enamid-vegyületeket a találmány értelmében oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű amidot — ahol Z és n jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — piroszőlősavval reagáltatunk. A reakció lefolytatása céljából 1 mól amidot 1,2 mól frissen desztillált piroszőlősavval elegyítünk benzolban és ezt az elegyet vízelválasztóval felszerelt készülékben visszafolyatás közben forraljuk. Amikor a víz kiválása megszűnik, a forralást befejezzük. Az elegyet csapadék képződéséig állni hagyjuk, majd a képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük és telített nátrium -hidrogén-karbonát-oldattal kezeljük. A bázisos közegben nem oldódó frakciót, amely reagálatlan amidből áll, szűréssel elkülönítjük és a szűrlethez fokozatosan tömény sósavat adunk körülbelül 3,5 pH-érték eléréséig, amikoris csapadék válik ki az elegyből. Ezt a csapadékot szűréssel elkülönítjük és etanolból átkristályosítjuk; ily módon 30% és 95% közötti hozammal kapjuk a kívánt terméket. Előfordulhat, hogy a benzolos oldat visszafolyatás közben történő forralása során nem képződik csapadék, ilyen esetekben a bénzolt elpárologtatjuk a reakcióelegyből és a maradékot kezeljük ugyanolyan módon tovább, ahogy azt fentebb a képződött csapadék esetében leírtuk. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű acilezett enamidok gyógyszerekként alkalmazhatók, különösen mindenfajta rosszindulatú tumoros szövet-szaporodás, mint a különféle eredetű rákos megbetegedések gyógykezelésére az ember- és állatgyógyászatban, függetlenül az említett rákos képződmények által megtámadott 1 2 szövetek korától és hisztológiai típusától. Alkalmazhatók ezek a vegyületek az említett megbetegedések megelőzésére is, például oly módon, hogy táplálék adalékként alkalmazzuk a vegyületeket. Az (I) általános képletű alkilezett enamidokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása szintén a találmány körébe tartozik. Az ilyen készítmények az (I) általános képletű vegyület mellett tartalmazhatnak más antineoplasztikus hatóanyagokat is, amelyeket a citosztatikus terápiában szimultán, külön vagy huzamos ideig tartó kezelésre alkalmaznak. Az ilyen ismert antineoplasztikus anyagok komoly hátránya, hogy általában igen toxikusak és ezáltal káros mellékhatásokat fejthetnek ki, például károsíthatják a normális szöveteket is. A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyszerkészítmények — ismert antineoplasztikus hatóanyagokkal kombinált alakban is — számottevően kisebb mértékben toxikusak és terápiás hatásuk nagyobb, mint a csupán ismert antineoplasztikus szereket tartalmazó gyógyszerkészítményeké. Antineoplasztikus anyagokon az olyan anyagokat értjük, amelyek alkalmazhatók a ráksejtek elpusztítására vagy megjelenésük és szaporodásuk gátlására. Az ismert antineoplasztikus anyagok sorába számos igen különböző kémiai természetű anyag tartozik; ilyen például az alkilezőszerek, mint a ciklofoszfamid [ 1 -bisz (2-klór-etil) -amino-1 -oxo-2-aza-5-oxa-foszforidin], melfalan [p-di-(2-klór-etil)-amino-L-fenil-alanil], klórambucil [N,N -di-2- (klór-etil) -y- (p-amino-fenil) - vajsav], klórmetin (2,2’-diklór-N-metil-dietil-amin) és más nitrogén-mustárok, etilén-iminek, például tiotepa [írisz (l-aziridinil)-foszfin-szulfid], szulfonsav-észterek, például buszulfán (1,4-butándiol-dimetánszulfonát), antimetabolit szerek, például metotrexát (4-amino-10- metil-folsav) és más anti-folsavak, merkaptopurin és más anti-puri'n vegyületek, fluoruracil (2,4-dioxo-5-fluor-pirimidin), citarabin és más anti-pirimidin vegyületek, azaszerin (O-diazo-acetil-L-szerin), hormonális modifikátorok, mint az androgén, ösztrogén és progesztatív szerek és a glükokortikoidok, enzimek, például aszparagináz, antibiotikumok, mint a bleomicin, daktinomicin, daunorubicin, merkatinomicin, mitomicin, rufokromicin, metramicin, doxorubicin (más néven adriamicin), növény kivonatok, mint vinka és Colchicum-alkaloidok és más fuzoriális mérgek, rádióaktív izotópok, mint nátrium-rádiófoszfát, nátrium-rádiójodid, valamint más vegyületek, mint metil-glioxál bisz(guanil-hidrazon), podofillotoxin-származékok, mitotán, pipobromán [ 1,4-bisz (3-bróm-propionil)-piperazin], nitrozo-karbamidok és hidroxi-karbamid. A találmány szerinti gyógyszerkészítményekben antineoplasztikus anyagként előnyösen nitrogén-mustárokat, antibiotikumokat vagy anti-pirimidin vegyületeket alkalmazunk; különösen a ciklofoszfamid, daunorubicin, do-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
