194808. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új alfa-allén-alfa-aminosavak és ilyen hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

194808

tott acetonitrilt adunk a lombikba, majd argonatmoszférában, keverés közben hozzáadunk 4,6 ml trietil-amint, 2,5 ml szén-tetrakloridot és 5,76 g trifeníl-foszfint. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten tartjuk, a reakció előrehaladását az oxazolon-gyűrű 1820— 1830 cm“'-es sávjának, és az alláncsoport 1950—1960 cm“‘-es sávjának megjelenését figyelve követjük. Körülbelül 4,5 órás, szobahőmérsékleten végzett reagáltatás után a reakcióelegyhez 10 ml vízmentes metanolt adunk, és az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk. Ezalatt az oxazolon-gyűrű 1820—1830 cm“‘-es sávja eltűnik.

Az elegyet szárazra pároljuk, és a maradékot felvesszük toluolban és szilícium-dioxidon kromatografáljuk, az eluáiáshoz etii-acetát és petroléter elegyét használva (lépésenként 10%-os aránynövekedés a petrol-étertől az etil-acetát irányába). Az észter-tartalmú frakciók csökkentett nyomáson végzett bepárlásával a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Azonos módon eljárva, de 2- (benzoil-amino)-3-(benzoil-oxi-fenil) -propánsav-proargil-észter helyett más, a 3. példa szerint előállított mono-észter vegyületeket alkalmazva, a megfelelő alfa-allénsav-metil-észtereket kapjuk.

5. példa

2-Amino-2- (4-hidroxi-benzil) -penta-3,4 --diénsav

1,33 g 2-(benzoil-amino)-2-(4-benzoil-oxi-benzil)-penta-3,4-diénsav-metil-észter 5 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatához szobahőmérsékleten, argonatmoszférában keverés közben 9 ml 1,0 mólos Meerwein reagens trietil-oxonium-tetrafluor- borátot adunk. A reakcióelegyet ezután vákuumban betöményítjük, a maradékot felvesszük 10 ml tetrahidrofuránban és 5 ml 5%-os ecetsavban, majd egy éjszakán át, keverés közben, argonatmoszférában állni hagyjuk. Ezután a kapott reakcióelegyet 50 ml éterrel hígítjuk, és háromszor 15 ml 2%-os vizes sósav-oldattal extraháljuk. A vizes frakciókat összegyűjtjük, és .a pH-t metilén-kloridot tartalmazó kétfázisú rendszerben 7,5-re állítjuk be. A vizes extraktumot háromszor 30 ml metilén-kloriddal tovább extraháljuk. A szerves frakciókat összegyűjtjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és betöményítjük. A kapott maradékot felvesszük 15 ml metanol és 10 ml 2,0 n vizes nátrium-hidroxid oldat elegyében, és az oldatot egy éjszakán át argonatmoszférában keverjük. Az elegyet ezután 30 ml éterrel hígítjuk, és háromszor 15 ml vízzel extraháljuk. A vizes réteg pH-ját

2,5-re állítjuk be, és a mintát ioncserélő gyantán átvezetve (BioRad Ag 50w x 8) sótalanítjuk, az eluálást 20%-os piridin/víz elegygyel végezve. Az alkalmas eluátum frakciókat vákuumban töményítjük, és a maradékot vízben felvesszük, a pH-t a tirozin pH-jára

11

állítjuk be, és abszolút etil-alkoholt adunk az elegyhez. A cím szerinti vegyület kapott kristályait összegyűjtjük.

Olvadáspont: 270—275°C (bomlik) IR-spektrum (KBr): 1958 cm-1 (C=C=C), 'H-NMR spektrum (delta D20): 3,0 (AB, 2H, -CH2-),5,0 (d,2H,CH2=C),

5,5 ppm (dd, 1H, CE1=C), MH+ 220.

Hasonló módon eljárva, de 2- (benzoil-amino) -2- (4-benzoil-oxi-benzil)-penta-3,4-diénsav-metilészter helyett a 4. példában megadott észtereket használva, például a következő vegyületeket állíthatjuk elő:

2-amino-2- (3-hidroxi-benzil) -penta-3,4-diénsav;

olvadáspont: 242—246°C (bomlik),

IR spektrum (KBr): 1958 cm“1 (C=C=C); 'H-NMR spektrum* (delta D20): 3,25 (AB, 2H, CH2-), 5,15 (2H, m, CH2=C), 5,7 ppm (1H, m, HC=C).

Csak az azonosítás szempontjából lényeges rezonanciákat adjuk meg. 2-amino-2-benzil-penta-3,4-diénsav; olvadáspont: 210—220°C (bomlik),

IR spektrum (KBr): 1962 cm-1 (C=C=C); 'H-NMR spektrum* (delta D2): 3,15 (AB, 2H, -CHr), 5,0 (d, 2H, -CH2=C), 5,55 ppm (dd, 1H, CH=C);

l3H-NMR spektrum (delta D20): 208,6 ppm jC=Q=C), MH+ 204.

Csak az azonosítás szempontjából lényeges rezonanciákat adjuk meg. 2-amino-2-benzil-hexa-3,4-diénsav

Két diasztereomert kapunk, amelyeket HPLC RP-18-val (5%-os metanol/víz elegy, pH=4,5-ös acetát/citrát puffer (2:1)) részlegesen elválasztunk. A polárosabb izomer jellemzői:

olvadáspont: 220°C (bomlik),

IR spektrum (KBr): 1962 cm“' (C=C=C), 'H-NMR spektrum (delta D20): 1,7 (dd, 3H, CH3-), 5,6 ppm (m, 2H, HC=C),

l3C-NMR spektrum (delta D20): 205,5 ppm (C=£=C).

A kevésbé poláros izomer adatai: olvadáspont: 195°C (bomlik),

IR spektrum (KBr): 1960 cm“' (C=C=C), 'H-NMR spektrum (delta D20): 1,65 (dd, 3H, CH3), 5,6 ppm (m, 2H, CH=C),

I3C-NMR spektrum (delta D20): 205,2 ppm (C=jC=C).

2-amino-2-benzil-3-metil-penta-3,4-diénsav; olvadáspont: 213—214°C (bomlik),

IR spektrum (KBr): 1955 cm“' (C=C=C), 'H-NMR spektrum (delta D20): 1,75 (t, 3H, CH3),3,17 (AB, 2H, CH2-), 4,92 ppm (q, 2H, CH2=C), l3C-NMR spektrum (delta D20): 208,7 ppm (C=C=C).

2-amino-2- (3,4-dihidroxi-benzil) - penta-3,4 - -diénsav;

12

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7