194807. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tironin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194807 az I (j) példa szerinti körülmények között. 19,4 g nyers karbinolt kapunk, amelyet az 1 (k) példában leírt módon ecetsavanhidriddel és piridinnel kezelünk. A terméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk 530 g szilikagélen. Petroléter (60—80°C) : etil-acetát 2:1 eleggyel végzett eluálással, majd diklórmetán/petroléter elegyből végzett átkristályosítással 13,29 g (50%) 1 - (3-benziloxi-6-metoxi-fenil) -1 - (5-metoxi-2-piridil) - metil-acetátot kapunk, o.p. 105—110°C. (c) 11,78 g acetátot 60 ml jégecet és 0,5 ml cc. sósav elegyében 3,0 g 10%-os palládium/ /szén hozzáadásával hidrogénezünk. A hidrogén-felvétel befejeződése után a keveréket szűrjük, szárazra pároljuk és megosztjuk kloroform és telített kálium-hidrogénkarbonát oldat között. A szerves réteget elkülönítjük; vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot petroléter/éter eleggyel dörzsöljük el. 4,72 g (64%) 4- metoxi-3- (5-metoxi-2-pir i d i 1 - met i I ) -fenolt kapunk, o.p. 115—122°C. (d) Ezt a fenolt L-3,5-dinitro-N-triíluor-acetil-tirozin-etilészterrel — 1 (m) példa — kezeljük, az 1 (n) példában leírt módon. 8,04 g (68% ) L-3,5-dinitro-3’- (5-metoxi-2-piridil-metil) -O-met il - N-tr if luor-acetil- tironin-etil észtert kapunk oszlopkromatografálás után, sárga hab alakjában. C27H25F3N4O|0 képletre talált : C 51,89 H 4,13 N 8,47%; számított : C 52,09 H 4,05 N 9,00%. (e) 7,70 g dinitro-vegyületet a 2(d) példában leírt módon egymás után redukálunk, bisz-diazotálunk és jódozunk. Kimerítő közepesnyomású oszlopkromatográfiás módszerrel 0,85 g (9%) L-3,5-dijód-3’-(5-metoxi-2- -piridil-metil) -O-metil-N -trif luor-acetil-tironin-etilésztert kapunk, o.p. 108—110°C (vizes etanolból). (f) 0,72 g dijód-vegyületet 10 ml diklór-metánban oldunk és az oldatot csepegtetve hozzáadjuk 27,6 g bór-tribromid 4 ml diklór-metánnal elkészített, kevertetett oldatához; ekkor barna csapadék keletkezik. Az elegyed 17 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, 50 ml diklór-metánnal hígítjuk és óvatosan hozzáadjuk 300 ml kevertetett jeges vízhez. A vizes keverék pH-ját 4-re állítjuk be és a keveréket alaposan extraháljuk etil-acetátta 1. Az egyesített szerves kivonatokat szárazra pároljuk és a maradékot 20 ml 2N nátrium-hidroxid és 30 ml víz elegyében oldjuk. Az oldatot 10 percen át gőzfürdőn tartjuk, aktív szénnel kezeljük, szűrjük és a pH-t ecetsavval 5- re állítjuk be. A csapadékot összegyűjtjük, mossuk és szárítjuk. 0,43 g (74%) L-3,5-dijód-3'- (5-hidroxi-2-piridil-metil) -tironint kapunk, o.p. 277°C (bomlik). 37. példa L-3,5-Dijód-3’- (4-hidroxi-bçnzil)-tironin (a) 103 g — A.M. Choudbury és munkatársai módszere szerint (J. Chem. Soc. C. 1970, p. 2543) előállított — 2,4’-dimetoxi-difenil-45 24-metánt 70 ml trifluor-ecetsav és 150 ml ecetsavanhidrid elegyében oldunk és ezt az oldatot 1 óra alatt 18—20°C-on hozzáadjuk egy szuszpenzióhoz, amely 105 g jód-trisz(trifluor-acetátot) tartalmaz 150mlecetsavanhidridben, kevertetés közben. 40 perc elteltével az oldószreket ledesztilláljuk, a maradékot 150 ml metanolban oldjuk és kevertetés közben beleöntjük 150 g kálium-bromid 600 ml vízzel elkészített oldatába. A szilárd csapadékot összegyűjtjük és szárítjuk. 56 g (37%) nyers 4,4’-dimetoxi-3,3’-bisz (4-metoxi-benzil) - difenil-jodónium-bromidot kapunk, o.p. 110°C (bomlik). (b) 25 g ilyen jodónium-bromidot, 20,52 g L 3,5-dijód-N-trif luor-acetil -tirozin-meti lésztert — 2(a) példa —, 12 ml trietil-amint és 1 g réz-bronzot 19 órán át metanolban keverte^nk, szobahőmérsékleten. A keveréket szűrjük, szárazra pároljuk a szűrletet, a maradékot újra feloldjuk toluolban és az oldatot egymásután IN kálium-hidroxiddal és vízzel mossuk. A szerves oldatot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen. Az eluálást kloroformmal végezzük. 3,51 g (12%) L-3,5-dijód-3’-(4- -metoxi-benzil) -O-metil-N-trif luor-acetil-tironin -metilésztert kapunk, o.p. 89—92°C (kloro;orm/petroléter elegyből). (c) 3,37 g dijód-vegyületet a 33(g) példában leírt módon egymás után bór-tribromiddal kezelünk; így 1,3 g (64%) L-3,5-dijód-3’-(4-hidroxi-benzil)-tironint kapunk, o.p. 251—253°C. A cím szerinti vegyületet egy másik megoldás szerint a következőképpen állíthatjuk elő: (d) 286 g 4-bróm-anizolból és 38,5 g magnéziumforgácsból 480 ml száraz tetrahidrofuránban Grignard-reagenst állítunk elő és ehhez az oldathoz csepegtetve, erőteljes kevertetés közben hozzáadjuk 100 g 5-hidroxi-2-metoxi-benzaldehid 1 liter száraz tetrahidrofuránnal elkészített oldatát. Az elegyet 3 órán át gőzfürdőn tartjuk, lehűtjük és telített ammónium-klorid oldattal elbontjuk. A szerves réteget eltávolítjuk és a vizes fázist kétszer extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesítet szerves kivonatokat vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot 4 liter vízzel kevertetés közben felvesszük és a barnássárga színű szilárd anyagot összegyűjtjük és szárítjuk. 170 g (99%) nyers 1 -(5-hidroxi-2- netoxi-fenil) -1 - (4-metoxi-fenil) - metanolt kapunk, o.p. 62—68°C. E karbinolból 85 g-ot 700 ml etanolban oldunk és az oldathoz 10 g 10%-os palládium/szenet adunk. A keveréket 45cC-on Parr készülékben hidrogénezzük, amíg a hidrogénfelvétel meg nem szűnik. A keveréket szűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot szilikagélt tartalmazó oszlopon szűrjük át, eluálószerként diklór-metánt alkalmazva. 46 g (58%) 2,4’-dimetoxi-5-hidroxi-difcnil-metánt kapunk, o.p. 56—58°C (petroléterből — 60—80°C — ). 46 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 GO 65
