194805. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dobutamin-sók előállítására
A találmány tárgya eljárás dobutaminok borkősavval és laktobionsavval alkotott sójának előállítására, melyek vízben oldhatók és javított gyógyszerstabilitást eredményeznek. A dobutamint, azaz a N- [3- (4-hidroxi-fenil ) -1 - metll-propil] -2- (3,4-dihidroxi-fenil ) - -etil-amint sósavas só formájában forgalmazzák. Szívelégtelenségek kezelésére a 3 987 200 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás eljárása szerinti inotróp szerként alkalmazzák. A fenti amerikai egyesült álla. mokbeli szabadalmi leírásban dobutamin ásványi savakkal képzett sóit, köztük a sósavas sót írták le. Sajnálatosan ezeket a dobutamin sók gyakorlatilag vízben oldhatatlanok. A fenti savak optikai izomerjeivel képzett dobutamin sók is beletartoznak a találmány tárgykörébe. A dobutamint a (II) szerkezeti képlettel ábrázolhatjuk. A csillaggal jelzett oc-szénatom aszimmetrikus, és két sztereoizomert a ( + ) és a ( — ) izomert eredményez, melynek azonos mennyiségben (1:1 arányban) vannak jelen és racemátot képeznek. A találmány tárgya eljárás a borkősav és I aktobion sav és a ( + ) -N- [3- (4-hid roxi-fen il ) - -1 - met il-propi 1] -2- (3,4-dihidroxi-fenil ) -etil-amin, valamint a racemátban ennek megfelelő ( — ) izomer amin sója előállítására. A találmány szerinti eljárás leírásában a dobutamin elnevezés alatt mind a recemátot, mind pedig az egyes izomereket értjük. A találmány szerinti eljárással az oldható dobutamin sókat az amin bázis közvetlen semlegesítése révén állíthatjuk elő. A semlegesítési eljárás során a dobutamin szabad bázist a dobutamin hidroklorid oxigénmentes vízben való szuszpendálásával, a szuszpenzióhoz antioxidáns (peroxid megkötő anyag), majd bázis (valamely szervetlen bázis, mint például alkálifém hidroxid, alkálifém karbonát, alkálifém hidrogén-karbonát, stb., vagy vízoldható szerves bázis, mint például trisz (hidroxi-metil)-metil-amin híg vizes oldatának hozzáadásával állítjuk elő. A dobutamin bázis vízben nem oldható és az alkálikus elegyből csapadékként kiválik. A kristályos anyagot leszűrjük és megszárítjuk. A szárított kristályos anyagot antioxidánst tartalmazó oxigénmentes vízben szuszpendáljuk. A sóképzés céljára kiválasztott savat kis feleslegben, híg vizes oldatként adjuk a szuszpenzióhoz és a sóképződés megtörténik. A sóoldatot ampullákba töltve tárolhatjuk, amelyben az oldatot liofilizáÍjuk vagy az oldatot liofilizáljuk és a liofilizált sót tároljuk. A fenti eljárást oxigénmentes atmoszférában végezzük (amennyire ez a technikai feltételek alapján lehetséges). A találmány szerinti eljárást az alábbi példán részletesen bemutatjuk. 1 I. példa Dobutamin-sók előállítása 500 ml (először 1,33-13,3 kPa vákuum alkalmazásával, majd nitrogén átvezetéssel) oxigénmentes vízben 17 g dobutamin-hidrokloridot szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 150 mg peroxid megkötésére alkalmazott nátrium-szuifidot adunk. A szuszpenziót állandó nitrogén túlnyomás alatt keverjük, majd 50 ml In oxigénmentesített vízzel készült nátrium-hidroxid oldatot 120 ml térfogatra hígítunk és 2,5 óra alatt a szuszpenzióhoz csepegtetünk. A beadagolás befejeződése után az eleget még további 2 órán át keverjük, mialatt a dobutamin szabad bázis fehér csapadékként kiválik. A folyadékot dekantáljuk és a kristályos anyagot 600 ml oxigénmentesített vízzel mossuk. A folyadékot ismét dekantáljuk és a szilárd csapadékot nitrogén atmoszférában leszűrjük. A szűrőlepényt kétszer 100 ml vízzel mossuk, majd vákuumban 3 órán át 45°C-on szárítjuk. 14,5 g szabad bázis dobutamint kapunk. Ismételt reakciót hajtunk végre háromszoros mennyiségű anyag felhasználásával azzal az eltéréssel, hogy a nátrium-szulfit helyett, 0,5 g peroxid megkötő nátrium-hidrogén-szulfitot alkalmazunk; a száraz kristályos dobutamin termelés 43,0 g (96%). 8,3 mmól szabad dobutamin bázist reagálta1 unk ( + ) - borkősav és aktobion sav 8,7 mmól mennyiségével. A bázist és a savat nitrogén atmoszférában 0,035 g nátrium-hidrogén-szulfit injekció céljára alkalmazott vízben készült ol tatával elegyítjük úgy, hogy a végső térfogat 25 ml legyen; amely 100 mg/ml dobutam n bázis koncentrációt jelent. Amennyiben szükséges a sóképző oldatot a dobutamin bázis oldódásának elősegítése céljából melegítjük. Az oldatból kívánt esetben az oldószer élpárologtatásával a szilárd sót is kinyerhetjük. Valamennyi így előállított dobutamin só vízoldhatósága meghaladja a 100 mg/ml értéket. Ezzel szemben a dobutamin hidroklorid telített oldata körülbelül 25 mg/ml dobutamint tartalmaz. Az eljárás megismétlése során ( — )-borkősavat alkalmazunk. 58,6 g dobutamin hidrokl oridot oxigénmentes vízben, peroxid megkc tő jelenlétében, nitrogén atmoszférában II, 09 pH alkalmazásával híg vizes nátrium-hidroxiddal semlegesítjük. A kivált bázis dcbutamint oxigénmentes vízzel mossuk és m^gszárítjuk. A szűrt csapadékot 2 I oxigénmentes vízben oldjuk; 26,1 g (—)-borkősavat és 0,8 g nátrium-hidrogén-szulfitot adunk hozzá; pH 3,65. Az oldatot leszűrjük és nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten tároljuk. Az így tárolt tömény oldat 5°C-on 12 hónapig, vagy ennél hosszabb ideig is stabil. A dobutamin szabad bázis előállításának előnyös módszere során a vizes nátrium-hidroxid helyett trisz (hidroxi-metil)-metil-amint alkalmazunk. Az eljárás során az alábbi fo-2 194805 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
