194803. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ketoaminok előállítására
szervetlen savakkal, különösen olyanokkal, melyek terápiásán felhasználható sók képzésére alkalmasak, sókká alakíthatók. Ilyen savként példaképpen megemlítjük a következőket: hidrogén-halogenidek, kénsav, foszforsavak, salétromsav, perklórsav, az alifás, aliciklusos aromás, vagy heterociklusos csoport mono-, di-, vagy tríkarbonsavai. Az utóbbiakra példák a következők: hangyasav, ecetsav, propionsav,. borostyánkősav, glükolsav, tejsav, almasav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, fumársav, hidroximaleinsav, vagy piroszőlősav, fenil-ecetsav, benzoesav, p-amino-benzoesav, antranilsav, p-hidroxi-benzoesav, szalicilsav, vagy p-amino-szalicilsav, embonsav, metán-szulfonsav, etán-szulfonsav, hidroxi-etán-szulfonsav, etilén-szulfonsav, halogén-benzol-szulfonsav, toluol-szulfonsav, naftalin-szulfonsav, vagy szulfanilsav vagy akár 8-klór-teofillin. Azok a vegyületek, melyek asszimetrikus szénatomokat tartalmaznak és melyek általában racemátjuk alakjában keletkeznek, önmagában ismert módon, pl. egy optikailag aktív sav segítségével, optikailag aktív izomerekké választhatók szét. Az is lehetséges azonban, hogy már eleve optikailag aktív, illetve diasztereomer kiindulási anyagokat használunk fel, amikor is végtermékként egy megfelelően tiszta optikailag aktív vagy diasztereomer konfigurációjú vegyület keletkezik. Példaképpen itt a norefedrin vagy a pszeudo-noreíedrin konfigurációjú vegyületeket említjük meg. Diasztereomer racemátok is kaphatók, mivel az előállított vegyületekben két vagy több asszimetrikus szénatom van jelen. A szétválasztásuk a szokásos úton, például átkristályosítással lehetséges. A megfelelő d-izomerek, illetve a racemát úgy állítható elő, ha például a balraforgató norefedrin-kiindulási vegyület helyett a megfelelő jobbraforgató izomert, illetve a racemátot alkalmazzuk. 1 1. példa 1- [3-hidroxi-3-fenil-propil- (2) ] - [3-ciklohexil-3-oxo-propil]-amin előállítása (III) A) 2,2 g (0,06 mól) lítium- [tetrahidro-aluminát (III) ] 30 ml abszolút éterrel készült szuszpenziójához 5,75 g (0,02 mól) 1-[3- - hidroxi-3-fenil- propil- (2) ] - [3-cíklohexil-3- -oxo-propenil] -amin 50 ml vízmentes éterrel készült oldatát keverés közben csepegtetjük. A hozzácsepegtetés után a reakciókeveréket 2 órán át visszafolyató hűtő alatt hevítjük, majd rendre 10 ml etil-acetátot, 10 ml metanolt 3 ás 10 ml vizet adunk hozzá. A keletkező csapadékot eltávolítjuk. Az éteres fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, és a hidrokloridot, 3,5 ml 6N izopropanolos sósav hozzáadásával állítjuk elő. A hidroklorid olvadáspontja: 219—220°C Kitermelés: 75%. B) 14,37 g (0,06 mól) 1-[3-hidroxi-3-fenil-propil- (2) ] - [3-ciklohexí!-3-oxo-propenil] - -amint 250 ml etanolban oldunk, 3 g Pd-C-t (10%-os) adunk hozzá és 100°C-os hőmérsékleten és 125 bar nyomáson a hidrogén felvétel befejezéséig hidrogénezzük (4 órán át) Ezt követően a katalizátort leszűrjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A keletkező nyersterméket 9 ml 6N izopropanolos sósav hozzáadásával, szobahőmérsékleten hidrokloriddá alakítjuk. A hidroklorid olvadáspontja 219—220°C Ki'ermelés: 47%. Akiindulóanyagot, az l-[3-hidroxi-3-fenil- propil - (2) j - [3-ciklohexil-3-oxo-propenil] - -amint például a követkéző módon állítjuk elő 15 g (0,1 mól) 3-oxo-3-cik!ohexi!-propanal me'y vegyületet 7,4 g (0,1 mól) éti 1 - forrni á tbóh 12,6 g (0,1 mól) acetil - ciklohexánból és 3 g (0,1 mól) 80%-os NaH-ból kondenzácóval készítünk el) 150 ml ciklohexánnal készült oldatához 55°C-on 15 g (0,1 mól) 1- -norefedrin bázist adunk. A keveréket egy órán át visszafolyató hűtő alatt hevítjük. Lehűlés után a reakciókeverékhez 60 ml vizet adunk, a fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket Tietil-izobutil-keton-ból átkristályosítjuk. Olvadáspont 98°C. Kitermelés: 48%. Az 1. táblázat további, az 1. példa szerinti előál ított a IV. általános képletű vegyületeket sorol fel. 11. példa 1-[3-hidroxi-3-fenil-propil (2) ] - [3-ciklo hexil-3-oxo-propil] -amin (in.) 25 g 1-[3-hidroxi-3-fenil-propil-(2) ] - [3-/1- -ciklohexén-(l)-il(l)-3-oxo-propil] - amin - -HCl-t 250 ml metanol-víz (2:1) arányú elegyében oldunk, 2,5 g 10%-os Pd-C-t adunk hozzá ás 50°C-on 5 bar nyomáson a hidrogénfelvétel befejezéséig hidrogénezzük. Ezt követően a katalizátort leszűrjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a terméket etanolból átkristályosítjuk. A hidroklorid olvadáspontja 219—220°C Kitermelés: 85%. 4 194803 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 3
