194801. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-2,3-butadienil-1,4-butándiamin-származékok előállítására
tatjuk, majd az így kapott aniont alkalmas RX alkilezőszerrel — ahol X jelentése kilépő csoport, előnyösen jódatom — reagáltatjuk. Az 1 lépésben a (XVI) általános képletü vegyületet redukáljuk a (XVII) általános képletíi megfelelő alkohollá olyan ismert eljárással, mely alkalmas arra, hogy az amin-védőcsoportot változatlanul hagyva redukálja a karboxilcsoportot. Erre a célra alkalmas redukálószer a diborán. A J lépésben a (XVII) általános képletü alkoholt egy (XVIII) általános képletü vegyületté alakítjuk át olyan hagyományos módszerrel, mely alkalmas arra, hogy egy -OH csoportot valamilyen kilépő csoporttal helyettesítsen. A (X) általános képletnek megfelelő N-terc-butoxi-karbonil-N-metil-4-jód-l - -bután-amin előállítására a (Illa) általános képletnek megfelelő 4-terc-butoxi-karbonil-amin-1-vajsavból részletesen ismertetjük a 2a., 2b., 2c., illetve 2d. példában. A IV. reakcióséma olyan (X) általános képletü vegyületek előállításához előnyös, melyekben R jelentése 2,3-butadienil- vagy allilcsoport ((XXI) általános képletü vegyületek) . A IV. reakciósémában R” jelentése a 11 il- vagy 2,3-butadienilcsoport és B, jelentése az -OH csoport védőcsoportja. A K lépésben egy (Illa) általános képletü vegyületet ismert módon, szelektíve redukálunk egy (XIX) általános képletü alkohollá. Erre alkalmas az a módszer, melyet a III. reakcióséma I lépésében leírtunk. Az L lépésben ismert módszerrel megvédjük a (XIX) általános képletü vegyület -OH csoportját, s így megkapjuk a (XX) általános képletü vegyületet. Az -OH csoport alkalmas védőcsoportjai azok, melyek enyhén savas körülmények között eltávolíthatók, mint például a tetrahidro-piranil- vagy metoxi-metil-csoport. Az M lépésben a (XX) általános képletü vegyületet ismert módszerrel alkilezve megkapjuk a (XXI) általános képletü vegyületet. Erre a célra alkalmas a fenti, III. reakcióséma H lépésében leírt eljárás, azzal a különbséggel, hogy itt csak egy ekvivalensnyi bázist alkalmazunk. A végső N lépésben a (XXI) általános képletü vegyületet (XXII) általános képletü vegyületté alakítjuk át olyan ismert módszerrel, mely alkalmas arra, hogy egy -OH csoportot egy kilépő (X) csoporttal helyettesítsünk. Az alábbi példák a találmány illusztrálására szolgálnak, annak oltalmi körét nem korlátozzák. 1. példa N-2,3-butadienil-l,4-bután-diamin A. 4-Terc-butoxi-karbonil-amino-N-(2-propinil)-bután-karboxamid 5,05 g (25 mM) 4-terc-butoxi-karbonil-amino-vajsavat és 1,71 ml (25 mM) propargil-7-amint 120 ml acetonitrilben oldunk, 0°C-ra lehűtjük, és nitrogén-atmoszférában hozzáadjuk 5,15 g (25 mM) N,N'-diciklohexil-karbodiimidnek 20 ml acetonitrillel készült oldatát. A reakcióhőmérsékletet lassan 20°C-ra emeljük, és a keverést 12 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet vákuumban szilárd maradékig bepároljuk, majd 400 g szilikagélen kromatografáljuk. A gradiens-elúciót etll-acetát és diklór-metán 1:5 ->-2:5 arányú elegyével végezzük, majd etil-acetátból történő átkristályosítás után megkapjuk a címben jelzett vegyületet; o.p.: 147°C. B. 4-Terc-butoxi-karbonil-amino-N-(2,3-butadienil)-bután-karboxamid Az A. pont alatt leírt módon előállított 2,4 g (10 mM) 4-terc-butoxi-karbonil-amino-N- (2-propinil) -bután-amidot összekeverjük 1,68 ml (12 mM) diizopropil-aminnal, 0,474 g (3,3 mM) kupro-bromiddal, 20 ml dioxánnal és formaldehid 37%-os vizes oldatából 1,19 ml-t (16 mM) adunk hozzá. A keveréket 1 órán át visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk, majd a reakciót vízzel lefojtjuk és 3 x 40 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves rétegeket összeöntjük, 1 N ecetsavval, vízzel és sós vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Vákuumban szilárd maradékig (2,4 g) pároljuk, majd 150 g szilikagélen kromatografáljuk. Az elúciót etil-acetát és kloroform 1:5 arányú elegyével végezzük. Diklór-metán és pentán elegyéből átkristályosítva, megkapjuk a címben szereplő vegyületet; o.p.: 92°C. C. N1,N4-terc-butoxi-karbonil-Nl-2,3-butadienil-1,4-bután-diamin 1,19 g (31 mM) lítium-alumínium-hidridet 150 ml vízmentes dietil-éterben szuszpendálunk, 0°C-ra lehűtjük és hozzáadjuk a B. pont alatt előállított 1,59 g (6,3 mM) 4-terc-butoxi-karbonil-amino-N - (2,3-butadienil)-bután-karboxamidnak 1,59 g (6,3 mM, 6 m') vízmentes THF-nal készített oldatát. A reakcióelegyet 54 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1,19 ml vízzel a reakciót lefojtjuk és hozzáadunk 1,19 ml 15%-os vizes nátrium-hidroxid oldatot és 3,57 ml vizet. Az alumínium-sókat leszűrjük és dietil-éterrel erőteljesen átmossuk. A szürletet vákuumban bepárolva, olajszerü maradékként 995 mg N4-terc-butoxi-karbonil-N'-2,3-butadien 1-1,4-bután-diamint kapunk, kis mennyiségű N'-2,3-butadienil-N4-metil-l ,4-bután-diaminnal szennyezve. Ezt a maradékot 40 ml THF-ban oldjuk. Az oldathoz 0,9 g (4,15 mM) di-terc-butoxi-karbonátot adunk, és a keveréket visszafolyatási hőmérsékleten 4 órán át forraljuk. Ezután 100 ml dietil-étert adunk hozzá, és a szerves réteget 3 x 20 ml vízzel átmossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot gyors folyadék-kromatográfiás módszerrel 100 g szilikagélen tisztítjuk. Az eliiciót dietiléter és petroléter 1:9 arányú elegyével végezzük. Először 165 mg N',N4-terc-butoxi-karbonil-N 1-2,3-butadienil-N4-metil -1,4-bután-8 5 194801 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
