194570. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, optikailag aktív penem-vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
13 194 570 14 képző szer kis feleslegét alkalmazzuk. Az (I) általános képletű vegyiiletek savaddíciós sóit a szokásos módon nyerjük, például valamely megfelelő savval vagy valamely megfelelő anioncserélő szerrel való kezeléssel. Az (I) általános képlet szerinti vegyiiletek belső sói például a sók, például savaddíciós sók gyenge bázissal izoelektromos ponton való semlegesítésével vagy ioncserélőkkel való kezeléssel nyerhetők. A sókat a szokásos módon lehet a szabad vegyiiletckké visszaalakítani, fém- és ammóniumsókat például megfelelő savval való kezeléssel és savaddíciós sókat például megfelelő bázikus szerrel való kezeléssel. Az izomer vegyiiletek nyert elegyek önmagukban ismert módszerekkel nz egyes izomerekre választhatjuk szét. Így például a nyert racemátot optikailag aktív segédanyaggal reagáltatjuk, az ezáltal nyert két diasztereomer vegyidet elegyét megfelelő fizikio-kérniai eljárásokkal (például frakcionált kristályosítás, adszorpciós kromatográfia) szétválasztjuk és az egyes diasztereomer vegyülcteket ezután az optikailag aktív vegyületekké hasítjuk. Az antipódokká való szétválasztásra legalkalmasabbak azok a racemátok, amelyek savas csoportot tartalmaznak, például az (I) képlett'] vegyületek azon változatának racemátjai, amelyekben R3 karboxilcsoport. Ezeket a savas racemátokat olyan elegyekké alakíthatjuk, amelyek a két diasztereomer sóból állnak, optikailag aktív bázisokkal, például optikailag aktiv aminosav észtereivel vagy (—)-brucinnal, (+)-kinidinnei, (-)-kininnel, (+)-cinkoninnal, (+)-dehídroabíetíl-aminnal vagy ezek N-mono- vagy N,N-dia!kilezett származékaival. A karboxilcsoportot tartalmazó racemátok esetén a karboxilcsoportot valamely optikailag aktív alkohollal, mint (-)-mentoihl, (+)-borneollaI, (+)- vagy (~)-2-oktanollni észt erezzük, majd a kívánt diasztcreomerek elválasztása után a karboxilcsoportot felszabadítjuk. A racemátok szétválasztása során úgy is eljárhatunk, hogy a jelenlevő hidroxiesoportot optikailag aktív savakkal vagy ezek reakcióképes, funkcionális származékaival észterezzük, miáltal a diasztereomer észterek keletkeznek. Ilyen sav például a (—)-abietinsav, D (+)- és L(-)-a!masavn, N-acilezett optikailag aktív aminosavak, (+)- és (-)-kamfánsav, (+)- és (—)-ketopinsav, L(+)-azkorbinsav, (f)-kámforsav, (+)-kámfor-10-szulfonsav, (béta), (+)- vagy (-)-alfa-bróm-kámfor-pt-szulfonsav, D(-)-kinasav, D(-)-izoaszkorbinsav, D( )- és L(-i-)-mandulasav, (-l )-i-mctoxí-ecetsav, D(-j- és L(+)-borkősav és mindezek di(O-benzoil)- és di(0-p-tolnil)-származékai. Azok az (I) általános képletű vegyiiletek, amelyekben R3 védett karboxilcsoport és Rj bidroxiesoporttal helyettesített alkilcsoport, optikailag aktív izocianátokkal, mint (+)- vagy (-)-l-fenil-etil-izocianáttal, reagáltatva, diasztereomer metánok elegyévé alakíthatók. Bázikus racemátok, például az (I) általános képletű olyan vegyületek, amelyekben R2 helyettesítő atninocsoporttal szubsztituált, a felsorolt optikailag aktív savakkal diasztereomer sókat képeznek. Az előállított diasztcrcomereknck optikailag aktív vegyietekre való hasítása ugyancsak ismert módszerekkel történik. A sókból a savakat vagy bázisokat például erősebb savakkal vagy bázisokkal kcz.elve, szabadítjuk fel. Az észterekből és az uretánokból például úgy nyerhetjük a kívánt optikailag aktív vegyüieteket, hogy alkálikus hidrolízist végzünk vagy komplex hidriddel, mint lítium-alumínium-hidriddel, redukálunk. A racemátok szétválasztásának további módszere abból áll, hogy optikailag aktív adszorpciós rétegeken, például nádcukron, kromatografálunk. Egy harmadik módszer szerint a raccmátokat optikailag aktív oldószerekben oldjuk és a nehezen oldható optikai antipódokat kristályosítjuk. Egy negyedik módszer az optikai antipódoknak biológiai anyaggal, mikroorganizmusokkal vagy izolált enzimekkel szembeni eltérő reakcióképességét használja. Egy ötödik módszer szerint a racemátokat feloldjuk és az optikai antipódok egyikét a fentebbi módszerek valamelyikével nyert csekély mennyiségű anyaggal való beoltásával kristályosítja ki. A (II) és (III) általános képletű kiindulási vegyülő tekét az 1. képletsorban megadott módon állíthatjuk elő. I. lépés (V) általános képletű tioazetidinont nyerünk, ha valamely (IV) általános képletű vegyületet egy -S-C(=S)-R2 csoport bevezetésére képes vegyiilette! reagáltatunk. A (IV) általános képletű kiindulóanyagban W jelentése nukleofug, —S-C(=S)- R2 csoporttal kicserélhető gyök. Ilyen W gyök például az aciloxicsoport, R0 S02 szulfonil-gyök, ahol R0 valamilyen szerves gyök, azidocsoport, vagy halogénatom. Egy aciloxi maradékban W acilcsoport, például valamely szerves karbonsav maradéka és például alkanoilcsoportot, például acetil- vagy propionilcsoportot, adott esetben helyettesített benzoilcsoportot, például benzoil- vagy 2,4-dinitro-benzoil-, vagy fenil-alkanoilcsoportot, mint például fenil-acetíl-csoportot jelent. Valamely R0—S02 szulfonilcsoportban R0 például adott esetben hidroxicsoporttal helyettesített alkilcsoport, mint inetil-, etil-, 2-hidroxi-etil-, 1-hidroxi-prop-2-ü- vagy l-hidroxí-2-metil-prop-2-il-, benzilcsoport vagy adott esetben helyettesített fenil-, mint fenil-, 4-bróm-fcnilvagy 4-mclil-fciiil-, bróm-fcnil-, mint rendcsoport, 4-bróm-feníl-csoport vagy 4-metil-feniI-csoport. A W halogénatom például brómalom, jódatom, különösképpen klóratom. W előnyösen metil-vagy 2-hidroxi-etil-szulfonil-.vagy acetoxicsoport vagy klóratom. Egy, az S C(=S) R2 maradékot bevezető vegyiilet például valamely R2 —C(=Z) Síi képletű sav vagy különösen annak valamely sója, például aikálifémsója, így nátriumsója vagy kdliumsója. A helyettesítés valamely szerves oldószerben, így egy aikanolban, például metanolban vagy etanolban, valamely alkanonban, például acetonban, alkán-karbonsav-amidban, például dimctil-formamidban, ciklikus éterben, például (etrnhidrofuránban vagy dioxánban, vagy valamely hasonló inert oldószerben végezhető el. A reakciót általában szobahőfokon játszatjuk le, de dolgozha-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
