194570. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, optikailag aktív penem-vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
25 194 570 26 ben oldunk, —10 °C-ra hűtjük és 40 mg tetrakisz-(trifenil-foszfm)-palládiumot és 0,4 ml tributil-ón-hidridet adunk hozzá. -10 °C-on 20 percig kevertetve 86 /il ecetsavat adunk hozzá, és ugyancsak —10 °C-on ‘0 percig tovább kevcrtetjük. Rotációs bepárlón való besűrítés után a maradékot víz/etil-acetát elegybcn felvesszük, lehűtjük és nátrium-hidrogén-karbonáttal megiűgosítjuk. A vizes fázist elválasztjuk, etil-acetáttalk kétszer mossuk és rotációs bepárlóban való besűrítés után XAD-2-oszlopon tisztítjuk (futtatószer:víz). Az egyesített frakciókat liofilizáljuk. VK (fordított fázisú Opti UCP12, víz/acetonitril): Rf = 0,57; UV (víz): lambdamax =310 nin. 4. példa (5R, 6S)-2-(Pirazo!-l-il)-6-(terc-butil-dimetil-szililoxi-metil)-2-penem-3-karbonsav-allil-észter Az 1. példában leíttakhoz hasonlóan 84 mg 2-[(3S, 4R)-3-(terc-butil-dimetil-szililoxi-metil) - 4 - [(pirazol-l-il)-tio-karbonittioj-2-oxo-azetidin - 1 -il] -2-trifenil-foszfor-anilidén-ecctsav-allil-észtert a címvegyülctté alakítunk át. IR (metilén-klorid): 1785, 1705, 1580 cm"1. A kiindulóanyagot a következők szerint állíthatjuk elő: Az 1. példa e) fázisában leírtakhoz hasonlóan 0,21 g 2-[(3S, 4R)-3-(terc-butil-dimetil-szililoxi-metil)4-merkapto-2-oxo-azetidin-l-il]-2-trifenil-anilidén-eceísav-allil-észter ezüstsóját l,l'-tiokarbonil-dipirazollal reagáltatva a cím szerinti vegyületté alakítjuk. ÍR (metílén-klond): 1750, 1615 cm"1. 5. példa (5R, 6S)-2-(Pirazoi-l-il)-6-hidroxi-metil-2-penem-3-karbonsav-allil-észter A 2. példában leírtakhoz hasonlóan 50 mg (5R, 6S) -2- (pirazo!-l-i!)-6-(terc-butil-dimetil- szililoxi-inctil)-2-penem-3-karbonsav-allil-észtert a címbeli vegyiiletté alakítunk. !R (metilén-klorid): 3600,1758, 1710,1580 cm"1. 6. példa (5R, 6S)-2-(Pirazol-l-il)-6-hidroxi-metil-2-penem-3- -karbonsav-nátriumsó A 3. példában leírtakhoz hasonlóan 130 mg (5R, 6S)-2-(pirazol-l-il)-6-hidroxi-metil -2- pencm-3-karbonsav-ailil-észtert a cím szerinti vegyületté alakítunk. UV (víz):lambdamax = 312 nm. (5R, 6S)-2-( 1,2,4-Triazol-l-il)-6-(terc-butil-dimetil--szililoxi-metil)-2-penem-3-karbonsav-allil-észter Az 1. példában leírtakhoz hasonlóan 102 mg 2-[3S, 4R)-3-(terc-butil-dimetil-szililoxi-metil)4-[(l,-2,4-triazol-l-il)-tio-karboniltio] -2- oxo-azetidin-l-ilj-2-trifenil-foszfor-anilidén-ecetsav-allil-észtert a címbeli vegyületté alakítunk át. IR (metilén-klorid): 1795, 1710, 1585 cm"1. A kiindulóanyagot a következők szerint állíthatjuk elő: Az 1. példa e) fázisában leírtakhoz hasonlóan 0,21 g 2-[(3S, 4R)-3-(terc-butil-dimetil-szililoxi-metil)4-merkapto-2-oxo-azetidin-l-ii] -2- trifenil-foszfor-anilidén-ecetsav-2-allil-észter ezüstsóját 1,1'-tiokarbonil-di-l ,2,4-triazollal reagáltatva a cím szerinti vegyületté alakítjuk. ÍR (metilén-kolrid): 1755, 1620 cin'1. ! 7. példa 8. példa (5R, 6S)-2-{ 1,2,4-Triazol-/-il)-6-hidroxi-mictl-2- -penem-3-karbonsav-allil-észter A 2. példában leírtakhoz hasonlóan 850 mg (5R, 6S)-2-(l ,2,4-tríazoI-l-il) -6- (terc-butií-dimetil-szililoxi-mctil)-2-pcncm-3-karbonsav-allil-észtert a címvegyületté alakítunk át. ÍR (metilén-klorid): 3610,1790, 1710, 1585 cm'1. 9. példa (5R, 6S)-2-{l,2,4-Triazol-l-il)-6-hidroxi-metil-2- -penem-3-karbonsav-nálriumsó A 3. példában leírtakhoz hasonlóan 510 mg (5R, 6S)-2-(l, 2, 4-triazol-l-il) -6- (terc-butil-dimetil-szililoxi-metil)-2-penem-3-karbonsav-allil-észtert a címvegyülctté alakítunk át. UV (víz): lanibdamas =310 nm. 10. példa (5R, 6S)-2-(Imidazol-l-il)-6-[(l'R)-l-(terc-butil-dimetil-szililoxi-etil]-2-pencm-3-karbomav-allil-észter Az 1. példa szerint eljárva 0,76 g 2-[(3S, 4R)-3- -[(1 'R)-l-(terc-butil-dimetil-szililoxi-etil]4- (imidazol-l-il-tio-karboniltio)-2-oxo-azetidin-l-il] -2- trifenil-foszfor-anilidén-ecctsav-allil-észtcrt a cím szerinti vegyületté alakítunk át. VK (szílikagél; etíl-acetát): Rf = 0,74; IR(CH2C12): 1790, 1715, 1587 cm'1. A kiindulási anyagot a következők szerint állíthatjuk elő: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
