194568. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(alkil-tiofén)-penem származékok előállítására
23 194 568 24 Az (5/?, 6S)-6-[(R)-\-f-butiI-dimetil-szilil-oxi]-2--(1,1 -dioxo-mz-3 -hidroxi-4-tiolanil)-tio-2-penem-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észter diasztereomerjeinek előállítása 0,12 g (0,195 mmol) F izomert 25 ml accton, 5 ml. desztillált víz és 5 ml 7-es pH-jú puffer (K2HP04)-NaOH; 0,05 M) elegy ében feloldunk és az oldathoz 20 perc leforgása alatt 30 ml vizes káliumpermanga nát-oldatol liozzácsepegletünk, amely 15,4 mg (0,097 mmól) kálium-permanganátot tartalmaz feloldva. A vékonyrétegkromatográfiás elemzés szerint a reakcióelegyben a kiindulási anyag jelenléte kimutatható, ezért további 4 mg - 1 ml vízben feloldott — kálium-permanganátot adunk az elegyhez. Ezután az acetont vákuumbepárlás segítségével eltávolítjuk, és a vizes fázist 3X50 ml etil-acetáttal kirázzuk. Az egyesített ctil-acetátos extraktumokat kétszer 30 ml-cs részletben vízzel, majd ugyanígy 30 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. A mosott extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött megszárítjuk és vákuumban beszárítjuk. A bepárlási maradékot 50 g szilikagélcn kromatografáljuk, az chicióhoz 70:30 etil-acetát/hexán elegyet alkalmazunk. Ily módon 0,1 g megfelelő szulfonszármazékot kapunk halványsárga hab formájában. Ez a H diasztereomer, hozama 81 %. Hasonló módszerrel, 95 mg D izomer kálium-permanganátos oxidációjával 76 mg szulfonszármazékot kapunk. (G diasztereomer, hozam: 78 %). G diasztereomer IR (KBr): 2,88, 5,59, 5,98, 6,57 és 6,75 mikron. NMR (CDCI3, 250 MHz): 0,04 (s, 3H), 0,07 (s, 3H), 0,83 (s,9H), 1,26 (d,3H),3,22 (b, lH),3,44(c, 4H), 3,84 (dd, lH),4,04(m, lH),4,28(m, 1H),4,73 (m, 1H), 5,34 (q, 2H), 5,68 (d, 1H), 7,63 (d, 2H) és 8,23 (d, 2H) ppm. H diasztereomer IR (KBr): 2,88, 5,58, 5,91 és 6,58 mikron. NMR (CDCI3, 250 MHz): 0,04 (s, 3H), 0,07 (s, 3H), 0,83 (s,9H), 1,26 (d,3H), 3,08 (b, 1H),3,46(c, 4H), 3,79 (dd, 1H),4,02 (m, 1H), 4,28 (m, ÍH), 4,74 (m, 1H), 5,33 (q, 2H), 5,75 (d, 1H), 7,62 (d, 2H) és 8,22 (d, 2H) ppm. Az (5R, 65)-6-t(/?)-l-hidroxi-etil]-2-(l,l-dioxo-císz-3 -hidroxi-4-tiolanil)-tio-2-penem-3 -karbonsav-p-nitro-benzil-észter diasztereomerjeinek előállítása Az A előállítási eljárás alkalmazásával, a G, illetve H dinsztereomerekből kiindulva, a megfelelő (XV) képletü vegyületeket kapjuk 64,2, illetve 59,7 % hozammal. A G diasztereomerből származó (XV) képletű vegyület: NMR (DMSO-d6, 250 MHz): 1,28 (d, 3H), 3,34 • ( (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,94 (dd, 1H), 4,03 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,68 (m, 1H), 5,25 (d, 1H), 5,38 (q, 2H), 5,78 (d, 1H), 6,46 (d, 1H), 7,7 (d, 2H) és 8,25 'd, 2H) ppm. A 11 diasztereomerből származó (XV) képletű vegyület: IR (KBr): 2,89, 5,62, 6,00, 6,58 és 6,73 mikron NMR (DMSO-d6, 250 MHz): 1,18 (d, 311), 3,31 (m, 2H), 3,52 (dd, 1H), 3,75 (dd, 1H), 3,9 (dd, 111), 4,03 (m, 1H), 4,14 (m, 1H), 4,66 (m, 1H), 5,24 (d, 1H), 5,39 (q, 2H), 5,82 (d, 1H), 6,44 (d, 1H), 7,72 * d, 2H), és 8,25 (d, 2H) ppm. Az (5/?,6£)-6-[(R)-l-hidroxi-etil]-2-(l,l-dioxo-cisz-3-hidroxi-4-tiolanil)-tio-2-pcnem-3-karbonsav-nálriumsó diasztereomerjeinek előállítása Az 1. példa eljárását követve a G és H diasztereomerekből származó (XV) képletű vegyületekből kiindulva a nekik megfelelő (II) képletű vegyiiletek nátriumsóját 45,6 %, illetve 69,6 % hozammal kapjuk meg. \ G diasztereomerből származó (II) képletű vegyület: IR (KBr): 2,92,5,64 és 6,29 mikron. NMR (D20, 250 MHz): 1,33 (d, 311), 3,5 (c, 311), 3,78 (dd, III), 3,98 (dd, 111), 4,26 (c, 211), 4,62 (m, H) és 5,73 (d, 1H) ppm. \ H diasztereomerből származó (II) képletű vegyület: IR (KBr): 2,94, 5,65 és 6,34 mikron. NMR (Dj O, 250 MHz): 1,32 (d, 3H), 3,54 (c, 3H), 3,88 (dd, 1H), 3,97 (dd, 1H), 4,27 (c, 2H), 4,63 (m, J H) és 5,73 (d, 1H) ppm. A előállítási eljárás (5/?, 6S)-6-[(/?)-1 -Hidroxi-etilJ-2-(l ,l-dioxo-3- -tiolanil)-tio-2-penem-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észter előállítása 185 mg (0,303 mmól) (5/?, 6S)-6-[(/?)-l -í-butil-dinetil-szilil-oxi-etilj-2-(l ,l-dioxo-3-tiolanil)-tio - 2 - perem-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észtert 6 ml tetrahidrofuránban feloldunk és az oldathoz 0,175 ml (3,03 mmól) ecetsavat és 0,909 ml (0,909 mmól) 1 mólos títrabutil-ammónium-fluorid-oldatot — oldószer; tetrahidrofurán — adunk. Nitrogénatmoszférában történő 20 órai keverés után 50 ml etil-acetátot adunk az előbbi rcakcióclcgyhcz és az így kapott oldatot rendre 25 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, 25 ml vízzel és 25 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az etil-acetátos oldatát azután vízmentes nátrium-szulfát fölött megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A 138 mg nyersterméket 50 g szilikagélcn kromatograialva tisztítjuk; eluálószerként 60:40 kloroform/etil-acetát 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
