194568. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(alkil-tiofén)-penem származékok előállítására
1 194 568 2 A találmány tárgya a 2-azetidinon-(béta-laktám)-gyűrűt tartalmazó baktériumellenes szerek családján belüli 6-ű-hidroxi-etil-2-helyettesített-2-penem-3-karbonsavak előállítására szolgáló eljárás. Annak ellenére, hogy bizonyos 2-hclycltesítctt-2- -pcnem-3-karbonsav-származékok már korábban is ismertek voltak, folyamatos az igény az újabb, kedvező baktériumellenes tulajdonságú, gyógyhatású vegyületek iránt. A jelen találmány (1) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag megfelelő sóik előállítására vonatkozik, ahol az (I) általános képletben: R jelentése 2-(mctil-szulfinil)-elil-, 2-(metil-szulfonil)-etil-, (metil-szulfinil)-metil-, (metil-szulfonil)-metil-, 3-tietanil-, l-oxo-3-tietanil-, 1,1-dioxo-3-tietaniI-, 2-tiolanil-, l-oxo-2-tioIanil-, 3-tiolanil-, 1-oxo-3-tiolanil-, l,l-dioxo-3-tiolanil-, 3-hidroxi4-tiolanil-, 2-oxo-l ,3-ditiolnn-4-il-metil-, 3-tianil-, l-oxo-3-tianil-, l,l-dioxo-3- -tianil-, 4-tianil-, 1-oxo-4-tianil-, l,l-dioxo4- -tianil-, l,3-ditiolan-2-il-, vagy 1,2-ditiolan4-il-, és R] jelentése hidrogénatom, (1-6 szénatomos) alkil-karbonil-oxi-(14 szénatomos) alkilcsoport, (1- (14 szénatomos) alkoxi-karbonil-oxi- (14 szénatomos)alkilcsoport vagy egy vagy két oxigénatomot és egy karbonilcsoportot tartalmazó öttagú, adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált vagy 14 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített heterogyűrűs csoport, amely vagy a heterogyűrű egyik szénatomján vagy egy inctiléncsoporton keresztül kapcsolódik. Előnyös találmány szerinti vegyületek azok, amelyekben R jelentése 2-(metil-szulfinil)-etil-, 2-(metil-szulfonil)-etil-, (metil-szulfinil)-metil-, (metil-szulfonil)-metil-, 3-tietanil-, l-oxo-3-tietanil-, l,l-dioxo-3- -tietanil-, 3-tiolanil-, l-oxo-3-tiolanil-, l,l-dioxo-3-tiolanil-, 3-hidroxi4-tianil-, 3-tianil-, l-oxo-3-tianil-, 1,1- -dioxo-3-tianil-, 4-tianil-, l-oxo4-tianil-, l,l-dioxo4- -tianil- vagy 2-oxo-l ,3-ditiolan4-il-metil-csoport. Különösen előnyös találmány szerinti vegyületek azok, amelyekben R jelentése l-oxo-3-tiolanil-, 1,1- -dioxo-3-tiolanil-, l-oxo-3-tietanil-, l-oxo-3-tianil-, 1,1 -dioxo4-tianil-,4 tianil-csoport. A jelen találmány tárgyához tartozik az I általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (II) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag megfelelő sóik előállítása is, ahol a (II) általános képletben R és Rí szubsztituensek jelentése megegyezik a fenti (I) általános képletnél megadottal. Előnyös (II) általános képletű vegyületek azok, amelyekben az R szubsztituens jelentése azonos az előnyös (1) általános képletű vegyületeknél megadott R szubsztituens jelentésekkel. Különösen kedvező tulajdonságúak azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R jelentése cisz- vagy transz-\-oxo-3-liolaniI-, 1,1-dioxo-3-tiolanil-, cisz- vagy fransz-l-oxo-3-tietanil-, ciszvagy transz-l-oxo-3-tianil-, l,l-dioxo4-tianil-,4-tianilvagy cisz-, illetve /ra«sz-l-oxo4-tianil-csoport. Találmányunk magába foglalja továbbá az olyan gyógyszerkészítmények előállítását is, amelyek valamely (I) vagy (II) általános képletű vegyületet és gyógyászatilag elfogadható hígító-, illetve vivőanyagot tartalmaznak. Az (I), illetve (II) általános képletű antibakteriális hatású találmány szerinti vegyületek a (III) képletű bieiklusos alapvcgyülel, a „2-pcncm” váz származékainak tekinthetők. A penemgyűrű szénatomjainak számozása a jelen szabadalmi leírásban mindvégig megegyezik a (III) képletnél megadottal. A gyűrű 6-os szénatomjához kapcsolódó szénatom a 8-as számot kapja. A p-nitro-benzil-csoportot a jelen leírásban a „PNB” rövidítéssel jelöljük. A penemgyűrű 5-ös számú hídfőszénatomjához kapcsolódó hidrogénatom és a 6-os számú szénatomhoz kapcsolódó maradék hidrogénatom egymáshoz viszonyított térbeli helyzete az (I) általános képletű vegyületekben egyaránt lehet cisz és transz. A találmányunk kiterjed mindkét izomerre, valamint az clcgyeikre is. Gyógyhatás szempontjából általában kedvezőbb a transz-izomerek alkalmazása, és a cisz-izomer könnyen átalakítható a megfelelő transz-izomerré. Általában véve, az 5-ös szénatom abszolút térbeli konfigurációja R a Prelog-Ingold-féle R, S sztereokémiái konfiguráció-jelölésnek megfelelően, amelyet ebben a leírásban mindvégig használunk. Így például az olyan (II) általános képletű vegyüld neve, amelyben Rí helyén hidrogénatom, R helyén 4-tianil-csoport van, (5jR, 6S)-6-[(R)-l-hidroxi-etil]-2-(4-tianiI)-tio-3-karboxil-2-penem. A találmány szerinti új vegyülcteknck természetesen különböző, optikailag aktív izomerjei lehetségesek. Találmányunk kiterjed mindezekre az optikai izomerekre, valamint elegyeikre. A találmány szerinti vegyületek közé tartoznak azok, amelyekben R jelentése 2-(metil-szulfinil)-etil-, 2-(metil-szulfonil)-etil-, (metil-szulfinil)-metil-, (metil-szulfonil)-metil-, 3-tietanil-, l-oxo-3-tietanil-, 1,1-dioxo-3-tielanil-, 3-tiolanil-, 1 -oxo-3-tiolanil-, 1,1-dioxo-3-tio!ani!-, 2-tiolanil-, l-oxo-2-tiolantl-, 3-tianii-, l-oxo-3-tianil-, 1 ,l-dioxo-3-tianil-, 4-tianil-, l-oxo4- -tianil-, l,l-dioxo4-tianil-, 1,3-ditiolan-2-Ü-, 3-hidroxi4-tiolaniI-, 2-oxo-l ,3-ditiolan4-il-metiI-, 1,2-ditiolan4-il-csoport. A jelen találmány magába foglalja azokat a penemszármazékokat, amelyekben a 3-helyzetű karboxilcsoport egy olyan nemtoxikus Rí csoporttal van észteresítve, amely in vivo körülmények között lehidrolizál. Ezek az észterek az emlősök vérében és egyéb szöveteiben gyorsan lebomlanak, felszabadítva a megfelelő penem-3-karbonsavat. Tipikus példái az ilyen könnyen hidrolizálhaló, észterképző csoportoknak a 3-6 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi-metil-csoportok, a 4-6 szénatomból álló l-(alkanoil-oxi)-etil-csoportok, (1-6 szénatomos) alkil-karbonil-oxi-etil-csoportok, (14 szénatomos) alkoxi-karbonil-oxi-metil-csoportok, (14 szénatomos) alkoxi-karbonil-oxi-elil-csoportok, a 3-ftalidil-, vagy az (5-metil-2- -oxo-1,3-dioxolen4-il)-metiI-csoport. Olyan (1) vagy (II) általános képletű vegyületek előállítása céljából, amelyekben R] jelentése in vivo lehrdrolizáló észtercsoport, az (I), illetve (II) általános képletű savat (ahol R, jelentése hidrogénatom) valamilyen bázissal reagáltatjuk, miáltal a megfelelő anion képződik. 5 n 15 20 25 3C 35 40 45 50 55 60 65 2
