194567. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-szubsztituált metilén-penicillánsav-származékok előállítására
11 12 az előnyös, fentiekben megadott reakciókörülmények között teljes redukció lejátszódásához vezet katalizátor alkalmazása nélkül is. A reakciót azonban elősegítjük szabad gyök forrás, például ultraibolya fény, vagy katalitikus mennyiségű azo-bisz(izobutironitril) vagy peroxid, mint például benzoil-peroxíd alkalmazásával. Előnyösen katalitikus mennyiségű azo-bisz(izobutironitril)-t alkalmazunk a reakcióban gyökforrásként. A (XI) vagy (XII) általános képletíí vcgyületet jellemzően a reakcióban inert oldószerben oldjuk. Az oldatot inert atmoszféra alatt, például nitrogén vagy argon atmoszféra alatt tartjuk és megfelelő mennyiségű szerves ónhidridet és kívánt esetben szabad gyökforrást, például azo-bisz(izobulironitril)-t adunk az oldathoz, majd a reakcióelegyet előnyösen körülbelül 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten keverjük. A reakció rendszerint néhány perc—néhány óra reakcióidő alatt, például a benzol forráspontján 5 perc, 0 °C-on 20 óra alatt befejeződik. A (II) általános képletű, X3 jelentése hidrogénatom vegyületet ezután a szakirodalomban ismert módszerekkel izoláljuk. Például az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot szilikagélen kromatográfia segítségével tisztítjuk. A fent leírt szerves ónhidriddel végrehajtott debrómozásí eljárással előállított (II) általános képletű, X3 jelentése hidrogénatom, vegyületek zömében béta-izomerek, azaz az (LV1I) általános képletű szubsztituens béta-konfigurációjű. Amennyiben a hidrogenolízist hidrogéngáz segítségével, nemesfém katalizátor jelenlétében végezzük, ennek előnyös kivitelezési módja, amelynek során a (XI) vagy (XII) általános képletű vegyület oldatát hidrogén atmoszférában vagy inert hígítógázzal, mint például nitrogéngázzal vagy argongázzal kevert hidrogén atmoszférában, nemesfém hidrogénező katalizátor jelenlétében keverjük vagy rázatjuk. Ahidrogénezésben alkalmazható oldószerek azok, amelyek oldják a kiindulási (XI) vagy (XII) általános képletű vegyöleteket és amelyek nem lépnek hidrogénezési reakcióba. Ilyen oldószerek például az éterek, mint például a dietil-éter, a tetrahidrofurán, a dioxán, és az 1,2-dimetoxi-etán; a kis molekulasúlyú észterek, mint például az etilacetát és a butilacetát; a tercier amldok, mint például az N,N-dimetil-formaniid, az N,N-dimetil-acetamid és az N-metil-pirrolidon, a víz és ezek keverékei. Ezen túlmenően gyakran előnyös a reakcióelegy pufferolása és annak biztosítása, hogy körülbelül 4-9 pH, előnyösen 6-8 pH érték között végezzük a reakciót. Pufferként borátok, hidrogén-karbonátok és foszfátok alkalmazhatók. A reakcióelegybe a hidrogéngáz bevezetése rendszerint úgy történik, hogy a reakciót lezárt edényben végezzük, amely a (XI) vagy (XII) általános képletű vegyületet, az oldószert, a katalizátort és hidrogéngázt tartalmaz. A reakcióedényen belüli nyomás körülbelül 1 — 100 kg/cm2. Amennyiben a reakcióedényben tiszta hidrogéngáz atmoszférát alkalmazunk, előnyösen körülbelül 2-5 kg/cm2 nyomást kell alkalmazni a reakcióban. A hidrogenolízist általában körülbelül 0 °C—60 °C közötti, előnyösen körülbelül 25 °C— 50 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Az előnyös hőmérséklet és nyomás alkalmazásával a hidrogenolizis általában néhány óra, például 2- 20 óra alatt befejeződik. A hidrogenolízisben alkalmazott előnyös nemesfém katalizátorok azok, amelyek a szakirodalomban ilyen típusú átalakítások végrehajtására ismertek, mint például a nikkel, a palládium, a platina és a ródium. Különösen előnyösen palládiumkatalizátort alkalmazhatunk. A katalizátort általában a (XI) általános képletű vegyüld re vonatkoztatva körülbelül 0,01- 25 stily%, előnyösen körülbelül 0,1 10súly% mennyiségben alkalmazzuk. Gyakran a katalizátort előnyösen, előzetesen inert hordozóra visszük fel; különösen előnyösen alkalmazható az inert hordozóra, mint például szénre, felvitt palládium katalizátor. Amikor a hidrogenolíz.is lényegében befejeződött, a (II) általános képletű terméket, ahol X3 jelentése hidrogénatom, szokásos módszerekkel izoláljuk. Például a katalizátort leszűrjük, az oldószert elpárologtatjuk és a terméket kívánt esetben, ismert módszerekkel, például kristályosítással vagy kromatográfiásan tisztítjuk. Amennyiben a kiindulási (XI) vagy (XII) általános képletű vegyület benzilészter (R1 =Ra=benzil-csoport), a fenti katalitikus hidrogénezési eljárás során a benzil-csoportot is eltávolítjuk és a (II) általános képletű termékben X3 és R1 jelentése hidrogénatom. A (XII) vagy (II) (X3 jelentése hidrogénatom) általános képletű 6-(szubsztituált-hidroximetil)-peniúllánsav vagy észtere az irodalomban ismert módszerekkel megfelelő szulfoxidokká vagy szulfonokká oxilálható. Például a fent leírt módon 3-klór-perbenzoer.av segítségével ez az oxidáció elvégezhető, és a megfelelő (XII) vagy (II, X3 jelentése hidrogénatom) általános képletű szulfoxid vagy szülöm állítható elő, ; hol az általános képletben n jelentése 1 vagy 2. Azonban a (XI), (XII) vagy (II) általános képletű szulfonok előállítására előnyösen alkalmazott eljárás során a megfelelő (X) általános képletű 6,6-dibróm-1,1-dioxo-penicillanát észtereket, ahol az általános f épletbcn n jelentése 2, alkalmazzuk kiindulási anyagiként a C. eljárásban. A kiindulási (LVL) általános képletű aldehidek, ahol R12 és R13 jelentése a fentiekben megadott, vagy a kereskedelemben kapható vegyületek, vagy a szakit odalomban ismert módszerekkel a kereskedelemben kapható kiindulási anyagokból könnyen előállíthatok. Például ilyen a szakirodalomban ismert előállítási módszereik az alábbiak: 1. A megfelelő primer alkoholok, amelyeket karábban mint Wittig-reagens prekurzorokat írtunk le, oxidációja. Az oxidációban például kálium-dikron át, krómsav/piridin, katalitikus oxidáció ncnicsrén ck jelenlétében, mangátulioxid oxidálószcrcket alkalmazhatunk. 2. A megfelelő metil-szubsztituált aromás szénhidregén reakciója például szeléndioxiddal. 3. A megfelelő 14 szénatomszámú alkoxi-karbonil vegyület alacsony hőmérsékleten, éter típusú oldószerben, fémhidriddel végrehajtott redukciója. Ilyen al calmas fémhidridek lehelnek például a lílium-alumíni rm-hidrid és a diizobutil-alumínium-hidrid. 4. A megfelelő aromás szénhidrogén ptekurzor reakciója butil-lítiummal a dimetilformamiddal. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
