194567. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-szubsztituált metilén-penicillánsav-származékok előállítására
7 194 567 8 belül 1-5 mólszázaléknyi tctrakisz/trifenilfoszfin)-palládium(O) katalizátorral és körülbelül ekvivalens súlyú trifenilfoszfmnal elegyítjük. Az elegyhez a kiindulási allil-észterre vonatkoztatva ekvimoláris mennyiségű 2-etil-hexánsav-nátrium vagy -káliumsót adunk, majd az elegyet a (VI) általános képletű kívánt só, ahol R1 jelentése nátriumatom vagy káliumatom, teljes kiválásáig szobahőmérsékleten keverjük. A reakció általában 2-20 óra alatt teljesen lejátszódik. A sót ezután például szűréssel izoláljuk. Amennyiben a találmány szerinti eljárásban szulfoxidokat vagy szulfonokat kívánunk előállítani, amelyek esetében az (1) általános képletben n jelentése 1 vagy 2, a (VI) általános képletű szulfidokat az irodalomban szulfoxidok szulfonokká történő oxidációjára ismert oxidálószerek alkalmazásával oxidáljuk. Bármely ilyen oxidálószer alkalmazható, de előnyösen fém-permanganátokat, mint például alkálifém-permanganátokat és alkáliföldfém-permanganátokat, szerves peroxisavakat, mint például szerves peroxi-karbonsavakat alkalmazunk. Ilyen alkalmas reagensek a nátriumpermanganát, a káliumpermanganát, a 3-klór-perbenzoesav és a perecetsav. Előnyösen alkalmazható oxidálószerek a szerves peroxi-savak, különösen előnyös szerves peroxi-sav a 3-klór-perbenzoesav. Amennyiben a kívánt termék olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben n jelentése 1, azaz szulfoxid, körülbelül molekvivalens mennyiségű kiindulási szulfidot (n jelentése 0) és oxidálószert alkalmazunk. Amennyiben a kívánt termék szulfon, ahol az (I) általános képletben n jelentése 2, a szulfidot két mól ekvivalens oxidálószerrel reagáltatjuk. Természetesen a szulfoxid a megfelelő szulfon előállításának kiindulási anyagaként is szolgálhat. Ebben az esetben legalább körülbelül egy mól ekvivalens mennyiségű oxidálószert kell alkalmazni a reakcióban. Amennyiben a (VI, R]=Ra), ahol Ra jelentése a fentiekben megadott, általános képletű vegyületet szerves peroxi-sav segítségével, például egy peroxi-karbonsawal, kívánjuk a (VII) általános képletű vegyületté oxidálni, a reakciót általában úgy hajtjuk végre, hogy a (VI, R*=Ra) általános képletű vegyületet, a reakcióban inert oldószerben 24 mól ekvivalens oxidálószerrel reagáltatjuk. Ilyen alkalmazható oldószerek például a halogénezett szénhidrogének, mint például a diklórmetán, a kloroform, és az 1,2-diklór-etán; az éterek, mint például a dietiléter, a tetrahidrofurán és az 1,2-dimetoxi-etán. A reakciót általában körülbelül -20 °C—50 °C közötti, előnyösen körülbelül 25 °€ hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakció ideje általában körülbelül 2-16 óra. A terméket általában az oldószer vákuumban történt elpárologtatásával izoláljuk. A termék a szakirodalomból ismert szokásos módszerekkel tisztítható. A fenti oxidációs eljárások előnyösen olyan kiindulási anyagokon hajthatók végre, amelyekben a karboxiesoport a fentiekben megadott Ra karboxi-védőcsoporttal van ellátva. A karboki-védőcsoport eltávolítása a szulfoxid vagy szulfon termékből az alkalmazott védőcsoport természetének megfelelően az arra szokásosan alkalmazott módszerekkel történik, lásd például a fentiekben (VI, R* =Ra) általános képletű vegyületekre leírt eljárásokat. A találmány szerinti eljárással az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 jelentése in vivo könnyen hidrolizálható észterképző csoport, a szokásosan alkalmazott észterképző eljárásokkal a megfelelő kiindulási anyagokból, amelyekben R1 jelentése hidrogénatom, előnyösen előállíthatok. Az adott előállítási módszer az észterképző csoport minőségének függvénye, de a megfelelő előnyös módszer a szakirodalom alapján könnyen megválasztható. Amennyiben az R* csoport jelentése alkil-karbonil-oxi-mctil-csoport, a vcgyülclckct a megfelelő, találmány szerinti eljárással előállított kiindulási anyagból, amelyben R1 jelentése hidrogénatom, a megfelelő halogenid segítségével, alkilezéssel állíthatók elő. A halogenid és halogénatom elnevezés alatt klór-, bróm- és jód-származékokat értünk. A reakciót jellemzően úgy hajtjuk végre, hogy az (1) általános képletű vegyület, ahol R1 jelentése hidrogénatom, vagy sóját alkalmas poláros, szerves oldószerben, például N,N-dimetil-formamidban oldjuk és körülbelül 1 mólekvivalens mennyiségű megfelelő halogenidet adunk hozzá. Amikor a reakció befejeződik, a terméket szokásosan alkalmazott módszerekkel izoláljuk. Gyakran elegendő a reakcióelcgy víz felesleggel való hígítása és a termék vízzel nem elegyedő oldószerrel való extrakciója, majd az oldószer elpárologtatása. A közönségesen alkalmazott kiindulási anyag sók, az alkálifémsók, mint például nátriumsók és káliumsók, a tercier aminnai képzett sók, mint például a trictilaminnal, az N-etil-piperidinnel, az N,N-dimeti!-anilinne! és az N-metil-morfolinnal képzett sók, a kvaterner ammóniumsók, mint például a tetrametil-ammónium sók és a tetrabutil-ammónium-sók. A reakciót általában körülbelül 0 °C-100 °C, rendszerint körülbelül 25 °C hőmérsékleten végezzük. A szükséges reakcióidő több tényező, például a reagensek koncentrációjának és a reagensek reaktivitásának függvénye. Eszerint a halogénszármazék vonatkozásában a jód-származékok gyorsabban reagálnak, mint a bróm-származékok, amely utóbbiak gyorsabban reagálnak, mint a klór-származékok. Amennyiben klór-származékot alkalmazunk a reakcióban, a rcakcióelegyhez előnyösen egy mól ekvivalens alkálifém-jodidot adhatunk. Ez meggyorsítja a reakciót. A fenti tényezők figyelembevételével a reakcióidő általában körülbelül 1 —24 óra közötti. Amennyiben a B. eljárás segítségével kívánjuk a (II) általános képletű vegyületet, ahol az általános képletben n jelentése 2, X3 és R18 mindegyikének jelentése hidrogénatom, illetve a (Vili) általános képletű vegyületet előállítani, a kívánt (IX) általános képletű 6-a!fa-bróm-l,l-dioxo-penicillanát-észter kiindulási anyagot ekvimoláris mennyiségű kis molekulasúlyú Grignard reagens, mint például metil-magnézium-bromid, etil-magnézium-klorid vagy butil-magnézium-jodid segítségével, éter típusú oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben, —80 °C-25 °C közötti, jellemzően -78 °C hőmérsékleten Grignard reagenssé alakítjuk. Ezt néhány percig keverjük, majd ekvimoláris mennyiségű (LVI) általános képletű aldehidet adunk keverés közben a reak-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
