194567. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-szubsztituált metilén-penicillánsav-származékok előállítására
41 194 567 42 ‘N-NMRCCDCIî) ppm (delta): 4,82 (s, 2H), 7,3 (t, 1H), 8,9 (d, 2H). 3,565 g (27,7 mmól) 2-(klór-metil)-pirimidint és 7,269 g (27,7 mmól) trifcnillbszfint 30 ml toluolhan 18 óra [rosszat visszafolyatás mellett forráshőmérsékleten reagáltatunk. A kivált csapadékot leszűrjük, és megszárítjuk. 9,06 g (a két lépés termelése 69 %), terméket kapunk. C. A B. pontban előállított Wittíg-reagens 2,187 gját (5,6 mmól), 218,4 g (5,32 mmól) nátriumamidot és 30 ml száraz tetrahidrofuránt elegyítünk és a reakcióelegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 1,44 g (5,65 mmól) allil-6-oxo-peniciIlanát 10 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk az elegyhez egy részletben, -78 °C-on. Az elegyet 5 percig keverjük, majd telített ammóniumklorid oldatba öntjük és kloroformmal cxtrnháljuk. A szerves fázist telített ammóniumklorid oldattal, telített sóoldattal mossuk, majd megszárítjuk (MgS04) és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A kapott olajos terméket szilikagélen, 9:1 kloroform/etilacetát eluenst alkalmazva, osziopkromatográfia segítségével tisztítjuk és 560 mg tiszta terméket kapunk. lH-NMR(CDCl3) ppm (delta): 1,5 (s, 3H), 1,6 (s,3H), 4,6 (s, 1H), 4,7 (m, 2H), 5,1-6,3 (m, 3H), 6,2 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,0-7,35 (m, 1H), 8,8 (d, 2H). 28. pclda 1,1 -Dioxo-6(E}-(/2-pirimidinil/-metilén)-penicillánsav allilésztere és káliumsója A. 560 mg (1,69 mmól) allil-6(E)-(/2-pirimidinil)-inetilén)-penicillanátot és 730 mg (3,38 mmól) 3-klór-perbenzoesavat 10 ml diklórmetánban oldunk és az elegyet nitrogén atmoszférában 4 óra hosszat keverjük. A reakciót víz hozzáadással leállítjuk, az elegyet diklórmetánnal extraháljuk és az extraktumot nátrium-tioszulfát oldattal mossuk. Ezután nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, telített sóoldattal mossuk, megszorítjuk és vákuumban bepároljuk. 460 mg nyers olajos terméket kapunk. Az olajos terméket szilikagélen, osziopkromatográfia segítségével, 9:1 kloroform/etilacetát eluenst alkalmazva tisztítjuk. 180 mg kívánt vílágossárga szilárd allílésztert kapunk. 1 H-NMR-(CDC13) ppm (delta): 1,45 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 4,5 (s, 1H), 4,75 (m, 2H), 5,2-6,3 (m, 3H), 5,75 (s, 1H), 7,1—7,5 (m,2H), 8,9 (d,2H). B. A fent előállított allilészter, trifenilfoszfm, tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0) és kálium-2- -ctil-hcxaiioát 10. példa szerinti eljárással végrehajtott reakciója 89 %-ban szolgáltatja a kívánt káliumsót, amely rózsaszínű szilárd anyag. 1 H-NMR(D2 0) ppm (delta): 1,6 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 4,4 (s, 1H), 6,1 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,54 (t, 1H), 8,88 (d, 2H); 13C-NMR(D20) ppm (delta): 20,9, 22,7, 68,8, 68,9, 74,6, 124,5, 132,5, 139,9, 160,9, 163,2, 172,5, 175,5. IR(KBr): cm"1 1560, 1615, 1771,3439. 29. példa A. 1,0 g 6alfa-hidroxi-penicillánsav 25 ml diklórmetánban készült elegyéhez 50 mg diizopropil-karbodiimidet és 0,5 ml 2,2,2-triklór-etanolt adunk, majd a reakcióelegyet éjszakán át keverjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a nyers terméket szilikagélen, osziopkromatográfia segítségével tisztítjuk. 2,2,2-triklór-etil-6alfa-hidroxi-penicillanátot kapunk. B. 1,0 g óalfa-hidroxi-penicillánsav 50 ml dioxánban készült elegyéhez 0,5 ml p-toluol-szulfonsavat és 0,4 g dihidropirául adunk és a reakcióelegyet 50 °C-ra melegítjük, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert elpárologtatjuk és a terméket szilikagélen osziopkromatográfia segítségével tisztítjuk. 2-tetrahidro-piranil-6alfa-hidroxi-penicillanátot kapunk. 30. példa Benzil-6-oxo-penicillanát 1,8 ml (0,025 mmól) dimclil-szulfoxid 2 ml diklórmetánban készült oldatához -60 °C-on 2,12 ml (0,015 mól) trifluorecetsavanhídrid 5 ml diklórmetánban készült oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 20 percig -60 °C-on keverjük, majd 350 mg (1,14 mmól) benzil-6alfa-hidroxi-penici!lanát 5 ml diklórmetánban készült oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 60 percig —60 °C-on keverjük, majd 0,5 ml trietil-amint adunk hozzá és a hűtőfürdőt eltávolítjuk. A hőmérsékletet 0 °C-ra emeljük, és az elegyet jeges vízbe öntjük. A keveréket diklórmetánnal extraháljuk, a szerves fázist megszárítjuk, vákuumban kis térfogatra töményítjük, majd benzollal hígítjuk. Ezután az oldatot háromszor jeges vízzel mossuk, a benzolos fázist megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 230 mg (67 %) sárga kristályos terméket kapunk. Az 1H-NMR spektrum szerint (CDC13) a termék igen tiszta. 31. példa Benzil-6-(/2-piridil/-hidroxi-metil)-penicillanát A. Benzil-6-bróm-6-(/2-piridil/-hidroxi-metil)-penicillanát 9,0 g (0,02 mmól) benzil-6,6-dibróm-penicillanát 200 ml frissen desztillált toluolban készült oldatát —78 °C-ra hűtjük és 9 ml 2 mólos pentános t-butil-lítium oldatot csepegtetünk hozzá. A keveréket 30 percig keverjük, majd 2,14 g (0,02 mól) 2-piridin-karboxaldehidet adunk hozzá. A keverést 40 percig folytatjuk, majd a reakciót ecetsav toluolos oldatának 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 22
