194566. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazolo-kinazolin-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 37. példa 194 566 2 40. példa 1,41 g 2-(2-furil)-5-metiltio-[ 1, 2, 4]-triazolo[l, 5-c]kinazolint, 200 ml etanolt és 100 ml 70 %-os vizes etilamint egy rozsdamentes acél nyomástartó edénybe helyezünk, és a rendszert 150 °C külső hőmérsékletre melegítjük. A nyomás 700 kPa értéket ér el, és ezen a nyomáson és hőmérsékleten tartjuk a rendszert 16 órán át. Ezután lehűtjük, az anyagot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott szilárd anyagot metanolból átkristályosítva tiszta 5-etilimino-2-(2-furil)-5, 6-dihidro-[l, 2, 4]-triazolo[l, 5-c]kinazolint kapunk, melynek olvadáspontja 133—135 °C. A 37—39. példákban használt 5-mctiltio-származékot a következő módon állítjuk elő: 15,8 g 2-furáiikarbonsav-hidrazid, 20 g 2-ciano-fenil-izotiocianát és 600 ml száraz dioxán keverékét nitrogén-atmoszférában, visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot metanollal trituráljuk és a kapott szilárd anyagot összegyűjtjük. 32,6 g-ot ebből az intermedierből (olvadáspontja 300 °C-nál magasabb) 230 ml trietil-amin, 180 ml etanol és 7 ml metánszulfonsav elegyében szuszpendáljuk, nitrogén-atmoszférában, visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 óra hosszat keverjük, csökkentett nyomáson addig koncentráljuk, amíg híg olajszerű anyagot kapunk. Ezt az olajat 300 ml etanolban feloldjuk, és addig keverjük, amíg a kristályosodás teljessé nem válik. Az így kapott nyers 2-(2-furil)-5- -merkapto-[l, 2, 4J-tirazolo[l, 5-c]kinazolint, melynek olvadáspontja 300 C-nál magasabb, közvetlenül felhasználjuk a következő reakciólépésben: 0,83 g nátrium-metoxid 20 ml metanolban készült oldatához 2,01 g fenti merkapto-származékot adunk, néhány percig keverjük, majd 0,47 ml metil-jodiddal kezeljük. Egy oldat keletkezik, amelyet 1 órán keresztül 80 C-os fürdőhőmérsékleten melegítve, vékony csapadékot kapunk. Ezt továbbhígítjuk metanollal, lehűtjük, és levegőn szárítjuk. A 188-190 °C olvadáspont« szilárd anyagot összegyűjtjük, metanollal mossuk és levegőn szárítjuk. 38. példa A 37. példában leírtak szerint eljárva, 2-(2-furil)-5-metiltio-[l ,2,4]-triazolo[l ,5-c]kinazolint 40 %-os vizes etanolos metilaminnal 2-(2-furil)-5-metilimino-5,6-dihidro-[1,2,4]-triazolo[l,5-c]kinazolinná alakítunk. Olvadáspontja metanolból való átkristályosításután 193-195 °C. 39. példa A 37. példában leírtak szerint eljárva, 2-(2-furil)-5-metiltio-[l,2,4]-triazolo[l,5-c]kinazolint 200 ml, 0 °C-on ammóniával telített ammónium-hidroxiddal kezelünk egy rozsdamentes acél reaktorban 150 °C hőmérsékleten, 1,5 MPa nyomáson, 6 óra hosszat. Ily módon 2-(2- -furil)-5-imino-5,6-dihidro-[l ,2,4]-triazolo[ 1,5-c]kinazolint kapunk. Olvadáspontja metanolos átkristályosítás után 282-285 °C. 4,8 g 3-(2-metilamino-fenil)-5-(2-furil)-lH-l ,2,4-triazol, 2,17 g brómeián és 150 ml metanol keverékét nitrogénatmoszférában, visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 óra hosszat melegítjük. Az elegyet forrón átszűrjük, így 600 mg 2-(2-furil)-6-metil-[l,2,4]-triazolo[1,5-c]kinazolin-5(6H)-on-t (olvadáspontja 2-metoxi-ctanolból való átkristályosílás után 283,5 -241,5 °C) távolítunk el. Hűtés után egy fehér szilárd anyagot kapunk, amelyet metanolban feloldunk, 2,8 ml trietil-artinnal kezelünk, visszafolyató hűtő alatt 2 óra hoszszst melegítünk, majd hideg vízzel hígítjuk és szűréssel elkülönítjük a kapott sziláid anyagot. Ezt aztán 2-mctoxi-claiiol/mclanol clcgyből álkrislályosíljuk, majd metán-szulfonát-sóvá alakítjuk metanolban, miközben hűtés közben izopropanolt adunk hozzá. Ezt követően a sót 300 ml, néhány csepp metánszulfonsavat tartalmazó vízben feloldjuk, szűrjük a szennyeződések eltávolítása céljából, csökkentett nyomáson, kis térfogatra bepároljuk és izopropanol hozzáadásával kicsapatjuk. Az így kapott terméket nagy vákuumban, 100 °C hőmérsékleten 18 óra hosszat szárítva tiszta 2-(2-furil)-5-imino-6-metil-5,6-dihidro-[l, 2, 4]-triazolo[l,5-c]kinazolinmetánszulfonátot kapunk. Olvadáspont: 259-263 °C. A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő: 14,5 g 2-(metil-amino)-benzoésav-hidrazidot [Ilcltcr és társai, J. prakt. Chem. Ili, 36-53 (1925)] 2-furánkarbo'isav-amiddinnal kezelünk. A 2-furánkarbonsav-amidint 12,9 g, a 13. példában leírtak szerint előállított hidrokloridból állítjuk elő. A kívánt triazol olvadáspontja 179-183 °C. 41. példa 50 ml koncentrált vizes ammónium-hidroxidot egy rozsdamentes acél nyomástartó edényben 0 °C hőmérsékleten ammónia-gázzal telítünk és 1,22 g 5,9-diklór-2- -(2-tetrahidrofuril)-f 1, 2, 4]-triazolo| 1, 5-c|kinazolint adunk hozzá. A keveréket 150 °C-os külső hőmérsékleten 6 óra hosszat melegítjük, majd lehűtjük és szűrjük. A kapott csapadékot vízzel mossuk, majd nagyvákuumba i szárítjuk, így tiszta 9-klór-5-imino-2-(2-tetrahidrofuril)-5, 6-dihidro-[ 1,2,4]-triazolo[l,5-c]kinazolint kapunk. Olvadáspontja 203—206 °C.’ A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő: 45 ml foszforil-klorid, 0,3 g foszfor-pentaklorid és 2,1 g, a 26. példában leírt módon előállított termék keverékét szobahőmérsékleten, nitrogén-atmoszférában összekeverjük. 5 perc után 1,2 ml piridint adunk hozzá cseppenként. A reakcióelegyet 1 óra alatt fokozatosan 110 °C hőmérséklclrc melegítjük, 110 °C-on 16 óra hosszal keverjük, szűrjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetátban feloldjuk, 2 N vizes sósavval mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk, végül szárazra pároljuk. Etil-acetátból való átkristályosítás után a kapott diklór-származék olvadáspontja 150— 152 °C. 42. példa 300 ml, 0 °C hőmérsékleten ammónia-gázzal telített koncentrált vizes ammónium-hidroxid és 5,7 g 9-klór-2-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
