194566. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazolo-kinazolin-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194 56e 2 Az (I) általános képletű új vegyületeket ismert módokon, például az alábbiak szerint állíthatjuk elő: a) valamilyen (II) általános képletű vegyületet — ahol R1, R2, X és az A gyűrű jelentése a fentiek szerinti, W1 és W2 jelentése egymástól eltérően =NH csoport vagy oxigénatom, vagy egymással megegyezően =NH csoport lehet — valamilyen bázissal kezelünk, vagy b) valamilyen (III) általános képletű vegyületet — ahol R1, R2 és az A gyűrű jelentése a fentiekben megadott valamilyen aktív szénsav-származékkal kezelünk, vagy c) valamilyen (IV) általános képletű vegyületet — ahol az A gyűrű jelentése a fentiekben megadott, Z pedig egy szénsav-származék gyökét jelenti, amely nitrogénatomon keresztül kapcsolódik, és amely lehet izocianáto-, izotiocianáto-, -NHC(=0)-0-(l-4 szénatomos alkil), —NHC(=S)—O—(14 szénatomos alkil), -NHC(=0)—N(14 szénatomos alil)2, —NHC(=S)—N(14 szénatomos alkil)2 vagy —NH-CN csoport — valamilyen (V) általános képletű hidraziddal kezelünk, vagy d) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körébe eső olyan vegyületek előállítása esetén, ahol R2 jelentése hidrogénalom, R1 jelentése az (I) általános képletnél megadott és X jelentése oxigénatom, valamilyen (VI) általános képletű vegyületet - ahol Y jelentése olyan csoport, amely valamilyen oxidálószer hatására -N=C=0 csoporttá képes átalakulni, és amely karbamoil-, N-hidroxi-karbamoil- vagy azidokarbamoil-csoport lehet — a fenti oxidálószerrel kezelünk, majd gyűrűt zárunk, vagy e) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező olyan vegyületek előállítása esetén, ahol R2 jelentése hidrogénatom és X jelentése =N-R3 csoport, valamilyen (VII) általános képletű vegyületet — ahol L jelentése halogénatom, 14 szénatomos alkoxi-, aril-(14 szénatomos alkoxi)-, merkapto-, (14 szénatomos alkil)-tio-, vagy tiocianáto-csoport — egy R3NH2 általános képletű vegyülettel reagáltatunk, és kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, melynél R2 jelentése 14 szénatomos alkil-, piridil-(14 szénatomos alkil)-vagy fení!-(24 szénatomos alkenil)-csoport, az A, R2 és X jelentése az (I) általános képletnél megadott, egy kapott (I) általános képletű vegyületet, melynél R2 jelentése hidrogénatom, egy (14 szénatomos alkil)-halogeniddel, piridil-(14 szénatomos alkil)-halogeniddel vagy fenil-(24 szénatomos alkenil)-halogeniddel reagáltatunk, és/vagy kívánt esetben olyan (1) általános képletű vegyület előállítására, melynél X jelentése =N R3 csoport, az A, R* és R2 jelentése az (I) általános képletnél megadott, egy kapott (I) általános képletű vegyületet, melynél X jelentése kénatom, valamely NH2— R3 képletű bázissal reagáltatunk, és/vagy kívánt esetben egy kapott sót szabad bázis-formává, vagy másik savaddíciós sóvá alakítunk és/vagy egy kapott szabad bázist savaddíciós sóvá alakítunk. a) eljárás: Az eljárásban használt bázis például valamilyen szerves bázis, előnyösen valamilyen tercier amin, például piridin vagy trietilamin lehet, de alkalmazhatunk ammóniagázt is. Az ammónia-forrás lehet például valamilyen karbamát, így valamilyen rövidszénláncú alkil-karbnmát, például metil- vagy etil-karbamát vagy ammóuium-karbonát. A reakciókat adott esetben valamilyen <nert oldószerben, atmoszférikus nyomáson vagy túlnyomáson, például egy lezárt reaktorban hajtjuk végre. A (II) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamilyen (IX) általános képletű vegyületet -- ahol W* és W2 jelentése egymástól függetlenül oxigénatom vagy =NH csopott - ammóniával és/vagy valamilyen aktív szénsav-származékkal kezelünk. Aktív szénsav-származékként észtereket, amidokat és anhidrideket, valamint ezek megfelelő tio- vagy imino-származékait használhatjuk, így például alkalmazhatunk foszgént, dietil-karbonátot, tio-foszgént, triklór-mctil-klór-formiálot, cl il-karbamát ot, karbnmidot, ciánamidot vagy guanidint. Az ammóniaforrás és az aktív szénsav-származék-forrás ugyanaz is lehet, így valamilyen rövidszénláncú alkil - -karbamát, például etil-karbamát. Amikor W' és W2 jelentése oxigénatom, a (IX) általános képletű vegyületet valamilyen antranilsav-észter és valamilyen (V) általános képletű hidrazid reakciójával állíthatjuk elő. Amikor W1 és W2 jelentése =NH csoport, a (IX) általános képletű vegyületet valamilyen antranilsav-nitril és valamilyen R1 -C-NH-NH2 általános kép-II 0 letű hidrazidin, vagy valamilyen antranilsav-hidrazidin és valamilyen R!CN általános képletű nitril reakciójával állítjuk elő. Ha W1 jelentése =NH csoport és W2 jelentése oxigénatom, a (IX) általános képletű vegyületet valamilyen antranilsav-hidrazid és valamilyen R1 CN általános képletű nitril reakciójával állítjuk elő. Ha W1 jelentése oxigénatom, és W2 jelentése =NH csoport, a (IX) általános képletű vegyületet valamilyen antranilsav-hidrazidin és valamilyen R1 COOH általános képletű sav aktív származéka, például R‘COCl vagy R^OBr képletű savhalogenid vagy valamilyen (R*C0)20 képletű anhidrid reakciójával állítjuk elő. b) eljárás: Az eljárásban használt aktív szénsav-származékok és a reakciókörülmények az a) eljrásban leírtakhoz hasonlóak. Aktív származékként használhatunk még valamilyen ciánsav-halogenidet, így ciánsav-kloridot vagy előnyösen ciánsav-bromidot. Kgy megfelelő bázist, így trietil-amint, piridint vagy nátriumhidroxidot adhatunk s reakcióelegyhez, a reakció során keletkezett hidrogén-halogenid semlegesítése céljából. A ciklizáció előnyösen in situ megy végbe és savval, például ásványi savval, például sósavval, vagy bázissal, így például trialkil-aminnal katalizálhatjuk. A (III) általános képletű vegyületeket Potts és társai |J. Org. Chcm. 35,3448 (I970)| módszerével állíthatjuk elő. Ezeket a vegyületeket előállíthatjuk még úgy is, hogy valamilyen antranilsav-származék egy reaktív prekurzorát, például egy izatoesav-anhidridet) (N-karboxiantranilsav-anhidridet) valamilyen R!CNHNH2 általá-II NH nos képletű hidrazidinnel kezelünk, s a keletkezett (IX) általános kcpletű inermediert hőkezeléssel (III) általános képletű vegyületté alakítjuk (1. 12. példa), vagy valamilyen R1 C-NHí általános képletű tio-amidot valamilyen II S anlrnnilsav-hidraziddal kezelünk. c) eljárás: Az eljárásban használt vegyületek esetében a Z szénsav-gyök izocianáto- vagy izo-tiocianáto-csoport iehet; továbbá 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
