194562. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, kondenzált imidazoszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 194 562 2 ban, glikol-monometiléterben, climetil-formamidban vagy diox;1nban hajijuk végre, például 0 °C és 150 °C közötti, előnyösen 20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten. A reakciót oldószer nélkül is végrehajthatjuk. A fenti eljárással kapott (X) általános képletű vegyületet — A, B, C és D jelentése az előzőkben megadott, a halogénatommal, alkil-tio- és alkil-szulfonil-oxi-csoportta! szubsztituált metincsoportot kivéve, R"" alkoxivagy alkanoil-amino-csoport, R2" és R3”' jelentése, ha Rj'" alkanoil-amino-csoport, azonos R2 és R3 előzőkben megadott önálló jelentésével, egyébként a kapcsolódó 2 szénatommal fenilcsoportot képeznek — hidrolizálva olyan (I) általános képletű vegyületet, illetve az (I) általános képletnek megfelelő intermediert kapunk, amelynek képletében R| amino- vagy bidroxil-csoport. A hidrolízist célszerűen sav, például sósav, kénsav, foszforsav vagy triklór-ecetsav jelenlétében vagy bázis, például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy a megfelelő alkohol alkálifémsója jelenlétében, olvadékban vagy a megfelelő oldószerben, például vízben, vizes metanolban, etanolban, izopropanolban vagy vizes dioxánban hajtjuk végre —10 °C és 120 °C között, előnyösen szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten. Az éterhasítást előnyösen bór-tribromiddal, oldószerben, például diklór-metánban —40 °C és szobahőmérséklet között végezhetjük. Olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rí alkil-szulfonil-oxi- vagy alkil-szulfonamido-csoport, a fenti módon kapott (IV) általános képletű vegyületet vagy intermediert — a képletben R2 és R-3 azonos R2 " és Rj " fenti jelentésével, R[ hidroxil- vagy aminocsoport — egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk — R4 metil- vagy etilcsoport és Y nukleofil eliminálódó csoport, például halogénatom vagy alkoxiesoport, előnyösen klór- vagy brómatom, metoxi- vagy etoxiesoport. A reakciót célszerűen oldószerben vagy oldószerelegyben, például vízben, metanolban, etanolban, izopropanolban, diklór-metánban, éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban dimetil-formamidban vagy benzolban, adott esetben savmegkötőszer, így nátrium-karbonát, trietil-amin vagy piridin jelenlétében — a két utóbbi oldószerként is szolgálhat - előnyösen 0 és 100 °C között, célszerűen szobahőmérséklet és 50 °C között hajtjuk végre. Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rj N-alkil-alkil-szulíonamido-csoport, egy kapott (VI) általános képletű vegyületet — R2 és R3 jelentése azonos R2 és R3 korábbi jelentésével, R” alkil-szulfonamido-csoport - egy (VII) általános képletű vegyülettel alkilezünk. Utóbbi képletben R4 metilvagy etilcsoport, Z nukleofil eliminálódó csoport, például halogénatom vagy szulfonil-oxi-csöport, így klór-, bróm- vagy jódatoin, metil-szulfonil-oxi-, metoxi-szulfonil-oxi- vagy p-toluol-szulfonil-oxi-csoport. A reakciót alkilezőszerrel, például metil-jodiddal, etil-jodiddal, dimetil-szulfáttal vagy p-toluolszulfonsav-metilészterrel, célszerűen oldószerben, például tetrahidrofuránban, dioxánban, dimetil-formamidban, szulfolánban, dimetil-szulfoxidban vagy etilén-glikol-dimetil-éterben, adott esetben savmegkötőszer, például kálium-karbonát, kálium-terc-butilát, trietil-amin vagy piridin jelenlétében — a két utóbbi oldószerként is szolgálhat — 0 és 100 °C között, előnyösen 20 és 50 °C között hajthatjuk végre. b) Olyan (I) általános képiéin vegyületek előállítására, amelyek képletében Rt amino-s/uUonil-, alkil-amino-szulfonil- vagy dialkil-amino-szulfonil-csoport, egy (VIII) általános képletű vegyületet — R2 ' és R3" azonos R2 és R3 fenti jelentésével és Y nukleofil eliminálódó csoport, célszerűen a fent meghatározott csoport — egy (IX) általános képletű aminnal reagáltatunk — R5 hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport. A reakciót célszerűen oldószerben vagy oldószereiegyben, így vízben, metanolban, etanolban, izopropanolban, diklór-metánban, éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, dimetil-formamidban vagy benzolban, adott esetben savmegkötőszer, például nátrium-karbonát, trietil-amin vagy piridin jelenlétében a két utóbbi oldószerként is szolgálhat •- előnyösen 0 és 100 °C közölt, például szobahőmérséklet és 50 °C között valósítjuk meg. c) Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A, B, C és D nitrogénatom vagy metincsoport, R2 és R3 közül legalább az egyik hidrogénatom, egy (XI) általános képletű vegyiiletről egy vagy két halogénatomot redukcióval lehasítunk. Utóbbi képletben R6 hidrogén- vagy halogénatom. A”, B” és D" azonos A, B és D fenti jelentésével, C” halogénatommal szubsztituált metincsoport. A reduktív lehasítás előnyösen hidrogenolízis, amelyet célszerűen oldószerben, például metanolban, etanolban, izopropanolban, jégecetben, etil-acetátban, dimetil-formamidban vagy vízben, adott esetben ásványi sav, így sósav vagy hidrogén-bronrid jelenlétében —10 °C és 100 °C között, előnyösen 0 és 60 °C között katalizátor, például Raney-nikkel, platina, platina-oxid vagy palládiumos szén jelenlétében hajtunk végre. d) Olyan (1) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Rt alkil-szulfonil-oxi-csoport, R2 és R3 jelentése hidrogénatom vagy alkoxi-csoport, A, B, C és D a c) eljárásnál megadott, de C alkil-szulfonil-oxi-csoporttal helyettesített metincsoport is lehet, egy olyan (IV) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rí hidroxilcsoport, R2 és R3 jelentése hidrogénatom vagy alkoxiesoport és C hidroxilcsoporttal helyettesített metincsoportot is jelenthet, egy (V) általános képletű vegyülettel — R4 és Y az előzőkben meghatározott — reagálhatunk. A reakciót a (IV) és (V) általános képletű vegyület reagál látására korábban megadott reakciókörülmények között valósíthatjuk meg. A fenti eljárásokkal kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben szervetlen vagy szerves savval képzett, fiziológiailag elviselhető savaddíciós sójává alakítjuk át. Az erre a célra alkalmas savak például a következők: sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, fumársav, borostyánkősav, borkősav, citromsav, tejsav, maleinsav és a metánszulfonsav. A kiindulási vegyületekként használt vegyületek a szakirodalomból részben ismertek, illetve a szakirodalomból ismert eljárások segítségével előállíthatok [The Aldrich Europe Catalog Handbook of Fine Chemicols, 1979-80; J. Arne.: Chem.Soc. 76. 3226 (1954)1-így például a kiindulási vegyületként használt (Vili) és (XI) általános képletű vegyületet a megfelelő aminovegyületnek a megfelelő a-bróm-acetofenonnal való reakciójával, és adott esetben az ezt követő klórszulfonálásával állítjuk elő. Mint azt már fent említettük, az (I) általános képletű új vegyületeknek, 1H tautomerjeiknek és fiziológiailag 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
