194560. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (3S)-3-[/2-(védett amino)-4-tiazolil]-acetil/-amino-4-alkil-2-oxo-1 azetidin-szulfonsav-alkálifémsó előállítására
1 194 560 2 A találmány tárgya eljárás a (III) általános új (3S)- 3-I<[2(védett amino)4-tiazolil]-acetil>-aminoJ-4-alkil- 2-oxo-1-azetidin-szulfonsav-alkálifémsó előállítására. A (III) általános képletben R amino-védőcsoport, azaz 1-4 szénatomos alkanoil- vagy 2-6 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, R] 1-4 szénatomos alkilcsoport, és IvT alkálifématom. A (III) általános képletű vegyületek közbenső termékek a 2 071 650 számú nyilvánosságra hozott nagy-britanniai szabadalmi bejelentésben ismertetett (3S) - 3 -1<(2 - amino - 4 - tiazolil) - [(1 - karboxi -1 - metil-etoxi)-imino]-acetil>-aminoi-4-alkil-2-oxo-l-azetidin-szulfonsav és sói előállítására szolgáló új eljárásban. Az ismert vegyületek értékes béta-laktám-antibiotikumok, amelyek baktériumfertőzések — elsősorban húgyúti és légzőszervi fertőzések — ellen hatásosak. A találmány szerint a (III) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (I) általános képletű amino-tiazolil-ecetsavat vagy sóját — R az előzőkben meghatározott — egy (II) általános képletű (3S)-3- amino-2-oxo-l-azetidin-szulfonsav-sóval — Rj és M* a fenti jelentésű - reagáltatunk. Az (I) általános képletű amino-tiazolil-ecetsavat aktivált formában is használhatjuk. Az aktivált forma például savhalogenid, savanhidrid, aktivált savamid vagy aktivált észter lehet. Az (I) általános képletű kiindulási vegyületek például a 4 008 246 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatók elő. A (II) általános képletű (3S)-3-amino-2-oxo-lazetidin-szulfonsavak például a 2 071 650 számú nyilvánosságra hozott nagy-britanniai szabadalmi bejelentésből ismertek. A találmány szerint előállított (III) általános képletű vegyületek oxidálásával a megfelelő ketoamidokat kapjuk, amelyeket 2-amino-oxi-2-metil-propionsawal vagy sójával kondenzálva kapjuk a gyógyászatiig hatásos béta-laktám-antibiotikumokat. A találmány szerinti eljárást a következő példák mutatják be. 1. példa (3S-transz)-3-|<[2-(Formil-amino)- 4-tiazolil ]-ace tiD-amino]] - 4-metil-2-oxo-1 -azetidinszulfonsav-káliumsó Mechanikus keverővei és hőmérővel felszerelt 1 literes lombikban 9,6 ml piridin és 150 ml metilén-diklorid oldatát -15 °C-ra lehűtjük és hozzáadunk 15 ml metilén-dikloridban oldott 15 ml pivaloil-kloridot, olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet —10 °C alatt maradjon. 2 perc múlva azelegyhez adjuk 22,5 g 2-formil-amino-4-tiazolil-ecetsav és 18,3 ml trietilamin 240 ml metilén-dikloriddal készített, —15 °C-ra előre lehűtött oldatát, olyan sebességgel, hogy a belső hőmérséklet —5 °C alatt maradjon. 5 perc múlva a reakcióelegyhez adjuk 21,6 g (3S-transz)-3-amino-4- metil-2-oxo-l-azetidin-szulfonsav és 18 ml trietil-amin 180 ml acetonitrillel készített és -15 °C-ra lehűtött oldatát olyan sebességgel, hogy a belső hőmérséklet 0 °C alatt maradjon. Ezután a reakciókeveréket —10 °C-ra lehűtjük és 90 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd csökkentett nyomáson 150 ml térfogatra koncentráljuk és vízmentes etanollal 750 ml-re hígítjuk. Az oldathoz keverés mellett 225 ml 10%-os etanolos kálium-acetát-oldatot adunk. Az így kapott csapadékot 20 percig -15 °C-on keverjük, nitrogénatmoszférában szűrjük, 2X200 ml hideg vízmentes etanollal mossuk és 40°C-on vákuumban szárítjuk. 44,35 g cím szerinti vcgyületet kapunk, amely 1 mól kristályvizet tartalmaz. Olvadáspontja: 167 °C (bomlik). A kiindulási 2-formil-amino-4-tiazolil-ecetsavat a következő módon állítjuk elő. Hőmérővel, visszafolyató hűtővel és argon-bevezetővel ellátott háromnyakú lombikba 36 ml ecetsavanhidridet és 16 ml 98 %-os hangyasavat teszünk, és a keveréket 90 percig 60 °C-on melegítjük. Ehhez az oldathoz azután 50 ml jégecetet adunk, ami hőmérsékletcsökkenést idéz elő (kb'. 40 °C), majd 5 perc alatt, 3 részletben 47,1 g 2-amino-4-tiazolil-ecetsavat. A hőmérséklet ekkor körülbelül 60 °C-ra emelkedik. A reakciókeveréket 40 °C-ra lehűtjük és ezen a hőmérsékleten 90 percig keverjük. Az így kapott oldatot 15 °C-ra lehűtjük, 200 ml vízzel hígítjuk és 15 °C-on 20 percig keverjük. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, 0—5 °C-os vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 45 g cím szerinti vegyületet kapunk por alakjában, olvadáspontja 195-198 °C. 2. példa (3S-transz)-3-I([2-(terc-Butoxikarbonil-amino)- 4-tiazolil]-acetil>-aminoJ-4-metil-2-oxo- 1 -azetidin-szulfonsav-káliumsó 5,1 ml (36 mmól) trietil-amin és 7,74 g (30 mmól) 2-(terc-butoxikarbonil-amino)-4-tiazolil-ecetsav 80 ml metilén-dikloriddal készített oldatához —10°C-on 15 perc alatt 20 ml metilén-dikloridban oldott 4,5 ml (36 mmól) pivaloil-kloridot adagolunk. A fenti keverékhez 5 perc alatt -10°C-on folytonos áramban hozzáadjuk 5,4 g (30 mmól) (3S-transz)-3-amino-4- metil-2-oxo-1-azetidin-szulfonsav, 4,65 ml (33 mmól) trietil-amin és 2,85 ml (36 mmól) piridin 50 ml acetonitrillel készített oldatát, majd az elegyet keverés közben szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az oldószereket vákuumban eltávolítjitk, a maradékot 100 ml 10%-os vizes tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátoldatban (amelynek pH-értékét kálium-hidrogén-karbonáttal 3,5-re előre beállítottuk) feloldjuk és 200 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. 16,3 g cím szerinti vegyületet kapunk mint tetrabutil-ammóniumsót. A fenti sót 75 ml acctonban feloldjuk, 75 ml acetonban oldott 8,45 g (25 mmól) kálium-períluor-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
