194557. lajstromszámú szabadalom • Javított eljárás fentiazin-származékok előállítására
1 194 557 2 A találmány tárgya javított eljárás az (I) általános képlctű fentiazin-származékok — ahol R jelentése klóratom vagy trifluor-metil-csoport — és gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sói előállítására. Mind az R helyén klóratomot tartalmazó (I) általános képletű vegyület (perfenazin), mind az R helyén trifluorinetil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület (flufenazin) értékes ataraktikum. Az (I) általános képletű vegyületeket alapvetően kétféle módszerrel állíthatják elő : vagy a külön lépésben l-klór-3-bróm-propán és l-(2-hidroxi-etil)-piperazin reakciójával előállított l-(2-hidroxi-etü)4-(3- halogén-propüj-piperazinnal alkiiezik a (II) általános képletű fentiazint — ahol R jelentése a fenti —, bázikus kondenzálószer jelenlétében, vagy pedig a (II) általános képletű fentiazint először l-klór-3-brómpropánnal alkiiezik, majd a kapott (III) általános képletű alkilezett fentiazint — ahol R jelentése a fenti — l-(2-hidroxi-etii)-piperazinnal reagáltatják. így a 833 474 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás szerint 2-(trifluor-metil)-fentiazint l-(2-hidroxi-etil)- 4-(3-halogén-propil)-piperazinnal reagáltatnak alkálifémamid vagy alkálifémkarbonát jelenlétében. Tapasztalataink szerint a kiindulási 3-(trifluor-rnetil)-fentiazinra számítva legfeljebb 30%-os termelés érhető el. A 148 096 sz. magyar szabadalmi leírás szerint 2- klór-fentiazint fmoman porított nátriumhidroxid jelenlétében, toluolban reagáltatnak, 1-(2-hidroxi-etil)-4-(3-ha]ogén-propil)-piperazin-diJdórhidráttal. Laboratóriumi léptékben 90% körüli termelés érhető ugyan el, nagyobb léptékben az eljárás azonban kivihetetlen. Sem a kondenzálószer, sem az alkilezőszer hichokloridja, sem a képződő nátriumklorid nem oldódik az alkalmazott szerves oldószerben, ezért sűrű, gyakorlatilag keverhetetlen reakcióelegy képződik. A rossz oldhatóság következménye az is, hogy az aikílezési reakció sebessége rendkívül csekély. A 833 474 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásból és a 3 227 708 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert másik eljárás szerint úgy állítanak elő flufenazint, hogy 2-(trifluor-meti!)-fentiazint cseppfolyós ammóniában nátriumamiddal kezelnek, majd 10%-os feleslegben vett l-klór-3-brómpropánna! alkileznek, és a kapott 2-(trifluor-metil)- 10-(3-klór-propil)-fentiazint l-(2-hidroxi-eti!)-piperazinnal reagáltatják. Ennek az ismert eljárásnak hátránya, hogy a nátriumamid és a cseppfolyós ammónia alkalmazásához iparilag nehezen és csak nagy költségekkel biztosíthatók a szükséges feltételek. Az N-alkilezett-fentiazin közbenső terméket elkülönítés után kell a piperazin vegyülettel reagáltatok További hátrány, hogy az ismert eljárás körülményei között mellékreakciók — például hidrogénklorid-eiimináció - játszódnak le, és így különféle melléktermékek — például N-allil-származék — szennyezik a terméket. Ezek eltávolítása csak jelentős anyagveszteségekkel lehetséges. A 155 104 sz. magyar szabadalmi leírás szerint a kiindulási (11) általános képletű fentiazint dimetilformamidban, porrá őrölt nátriumhidroxid jelenlétében reagáltatják legfeljebb 40 %-os feleslegben vett l-klór-3-bróm-propánnal, majd az elkülönített és frakciónak dcsztillálással tisztított 10-(3-klór-propil)-fentiazin-származékot reagáltatják l-(2-hidroxi-etii)-piperazinnal. Vizsgálataink során azt tapasztaltuk, hogy gazdaságos ipari léptékű gyártásra ez az ismert eljárás sem alkalmas. A kiindulási 2-klór-fentiazint tekintve 4 mólos léptékben reprodukáltuk a 155 104 sz. magyar szabadalmi leírás 1. példáját, s azt az eredményt kaptuk, hogy a kiindulási anyagnak mintegy 40 %-a nem alakult át, 40 %-a a kívánt 2-klór-10-(3-klór-propil)-fentiazinná, 20 %-a pedig 2-kIór-10-allíl-fentiazinná alakult át (lásd az összehasonlító példát). Ha emeltük a reakcióhőmérsékletet, megnyújtottuk a reakcióidőt vagy további kondenzálószert adtunk a reakcióeiegyhez, a 2-klór-10-(3-klór-propil)-fentiazin termelése nem nőtt, legfeljebb a reagálatlan 2-klór-fentiazin mennyisége csökkent néhány százalékkal. Az esetleg jelenlevő reagálatlan l-klór-3-bróm-propánt nem tudtuk az oldószertől frakcionált desztillációval elválasztani, s így visszanyerni. A fentiek alapján egyik ismert eljárás sem alkalmas az (I) általános képletű vegyületek üzemi léptékben is gazdaságos előállítására. Ezért a találmány célja javított eljárás biztosítása az. (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik iparilag is gazdaságos előállítására. Azt találtuk, hogy a fenti célt elérjük a (II) általános képletű fentiazin l-klór-3-bróm-propánnal alkálifémhidroxid kondenzálószer jelenlétében történő alkilezése, a képződő (III) általános képletű alkilezett fentiazinnak alkálifémjodid jelenlétében, szerves oldószerben l-(2-hidroxi-etil)-piperazinnal történő reagáltatása, a termék elkülönítése és kivant esetben savaddíciós sóvá alakítása útján, ha az alkilezésnél kondenzál ószerként alkálifémkarbonát is jelen van, az alkilezést valamely 4—8 szénatomos alifás ketonban 70 -100 °C-on végezzük, az l-klór-3-bróm-propánt a (II) általános képletű fentiazinra számított 1,9— 2,5 mólekvivalens mennyiségben alkalmazzuk, az alkilezés befejezése után a reagálatlan l-klór-3-brómpropánt és a ketont visszanyerjük és kívánt esetben az eljárásba visszavezetjük, s a kapott (III) általános képletű alkilezett fentiazint az alkilezésnél alkalmazottal megegyező oldószerben reagáltatjuk szervetlen bázis, előnyösen alkálifémkarbonát jelenlétében az 1- (2-hidroxi-etil)-piperazinnal. Alkálifémkarbonátként előnyösen káliumkarbonátot, 4—8 szénatomos alifás ketonként célszerűen metil-etil-ketont használunk. A (II) általános képletű fentiazin alkilezését általában a reakcióelegy forráspontján, 70—100 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Az l-klór-3-bróm-propánt előnyösen a (II) általános képletű fentiazinra számított 1,9-2,1 mólekvivalens mennyiségben alkalmazzuk. A 155 104 sz. magyar szabadalmi leírás eljárásának reprodukálásakor tapasztaltak, alapján a szakember számára meglepő, hogy a találmány szerinti javított eljárás körülményei között a kiindulási (II) általános képletű fentiazin közel kvantitatívc átalakul, s 85 % körüli termeléssel szolgáltatja a kívánt (I) általános képletű terméket; melléktermék gyakorlatilag nem képződik és a feleslegben alkalmazott l-klór-3-brómpropán feleslegének mintegy 80 %-a regenerálható és ismételten felhasználható. Az összehasonlító példa 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
