194556. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, helyettesített 1,4-dihidropiridin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
17 194 553 18 14. példa Egy találmány szerinti hatóanyagot és egy másik, terápiásán hatásos anyagot tartalmazó drazsé . tése: Drazsénként 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-(3- nitro-fenil)-5-(3-metil 1,2,4- oxadiazol-5-il)-piridin-3-karbonsav-inetil-észter 6 mg Molsidomin 5 mg Tejcukor 90 mg Kukoricakeményítő 90 mg Kalcium-hidrogén-foszfát 34 mg Oldható keményítő 3 mg Magné zium-sztearát 3 mg Kolloid kovasav 4 mg 15. példa 235 mg Egy találmány szerinti hatóanyagot és egy másik, terápiásán hatásos anyagot tartalmazó kapszula készítése: Kapszulánként 1,4-Dihidro-2,6-dimetiJ 4-(3- nitro feíli!)-5-(l,3,4-oxadiazol- 2-jî)-piridin-3-karbonsav-(2- metoxi-etil)-észter 10 mg Prazosin 5 mg Kukoricakeményítő Î85 mg 200 mg A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek kalcium-antagonista hatását egyrészt Godfraind ás Kaba [Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 196, (Suppl.) 35 (1972)], másrészt Schümann és munkatársai [Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 289, 409 (1975)] módosított módszerével mértük. Úgy járunk el, hogy tengerimalac tüdőartériájából készített, spirális csíkokat kalciummentes Tyrode-oldatban egyensúlyozunk, majd 40 mmól káliummal depolarizáljuk. Az oldathoz tett 0,5 mmól kaleium-klorid összehúzódást vált ki. A relaxáló (lazító) hatást úgy mérjük, hogy a hatóanyagot 1/2 log 10 szerint csökkenő koncentrációkban tartalmazó oldatot használunk a vizsgálathoz. A koncentráció és a hatás összefüggését ábrázoló görbéből (az abszcisszán a vizsgálandó anyag koncentrációját adjuk meg —log mól/literben, az ordinátára pedig a maximális összehúzódás százalékos gátlását visszük fel, 4—6 érből származó csík középértékeként) kiszámítjuk a vizsgált anyagnak azt a koncentrációját, amely az összehúzódást 50 százalékban gátolja (ez. az IC50 érték, mól/literben). Az alábbi táblázatban adjuk meg az így kapott IC50 értékeket. Az ismert nifedipin [kémiai nevén l,4-dihidro-2,6-dimetil - 4 - (2 - nitro - fenil) - piridin - 3,5 - di(karbonsav-metil-észter)] IC50 értékével (ez az 1 670 827 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás szerint 3X109) való összehasonlítás mutatja, hogy a találmány szerinti (I) képletű vegyületek egy részének IC50 értéke lényegesen kedvezőbb. Táblázat Az (1) képletű vegyületet leíró példa sorszáma IC50 mól/liter lt 1,5* 10"9 Íz 1,5* 10"10 2b 4 * 10'10 2e 1,6* 10”9 2n 9* 10'11 2o 0 1 O ro 2r 5 ■ 10~iO 2s 7 • 10’10 2t 1 * 10-9 2v 7* 10"10 2w 2,5* 10-9 2zl 1,5* 10"9 2z2 2 * 10'10 3a 2* 10"9 4b 1,8* 10^ 4c 2,4* 10"9 4k 1-109 4m 1,5* 10-9 5b 1,6* 10"9 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű 1,4-dihidro-piridin-származékok előállítására — ahol a képletben R jelentése —C02 R3, ciano- vagy egy alábbi, R2 - re megadott csoport, R1 jelentése piridilcsoport, egy nitrocsoporttal helyettesített tienilcsoport vagy adott esetben egy vagy két, azonos vagy különböző halogénatommal, nitro-, ciano-, trifluor-metil-, 1—4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport; R2 jelentése adott esetben egy vagy két, azonos vagy különböző, 1-4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkil-tio-, összesen 2—5 szénatomot tartalmazó alkoxi-alkil-, 5—6 szénatomos cikloalkil-, (karbamoil-metil)-tio, metoxi-karboni!-, etoxi-karbond- vagy benzilcsoporttal szubszfituált oxadiazolil-, tiadiazolil- vagy tiazolilcsoport, R3 jelentése 1—6 szénatomos alkil-, összesen 3—8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
