194556. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, helyettesített 1,4-dihidropiridin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

13

194 556

14

l) 1,4-Dihidro-2,6-dímetil4-(3-nitro-fenil)-5-(2-e til-1,3 ,4 - oxadiazol - 5 - il) - piridin - 3 - karbonsav - metil-észter, op.: 236—238 °C;

m) l,4-Dilüdro-2,6-dimetiI-4-(2>3-diklór-fenil)-5-(2- etil - 1,3.4 - oxadiazol - 5 - il) - piridin - 3 - karbonsav(2-metoxi-etil)-észter, op.: 166-168 °C;

n) l,4-Dihjdro-2,6-dimetil4-(3-nitro-fenil)-5-(2-etil-1,3,4 - oxadiazol - 5 - il) - piridin - 3 - karbonsav - izobutil-észter, op.:204-206 X;

o) 1,4-Dihidro-2,6-dime til4 -(3 -nitro -fenil)-5 -( 1,3,4- oxadiazol - 2 - il) - piridin - 3 - karbonsav - [2 - (N - benzil-N-metiI-ainino)-etii]-észter, op.: 166-168 °C;

p) 1,4-Dihidro-2,6-dimetil4-(3-nitro-fenil)-5-(3- benzil - 1,2,4 - oxadiazol - 5 - il) - piridin - 3 - karbonsav-izobutil-észter, pp.: 121-124 °C;

q) 1,4-Dihidro-2,6-dimetil4-(3-nitro-fenil)-5-(3- benzil - 1,2,4 - oxadiazol - 5 - il) - piridin - 3 - karbonsav-tercier-bu til-észter, op.: 131—133 °C;

r) 1,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenii)-5-[5- (izopropil - tio) -1,3,4 - oxadiazol - 2 - il] - piridin - 3- karbonsav-ciklohexil-észter, op.: 189—191 °C;

s) 1,4-Dihidro-2,6-dimetU4-(3-nitro-fenil)-5-(5-ciklohexil -1,2,4 - oxadiazol - 3 - il) - piridin - 3 - karbonsav-ciklohexil-észter, op.: 201—202 °C.

5. példa

l,4-Dihidro-2,6-dimetiI4-(3-nitro-fenil)- 5 [4-metil-5-(etoxi-karbonil)-tiazol-2-il]piridin-3-karbonsav-metil-észter előállítása

2,3 g 2-(2amino-l-propenii)4-metíl-5-(etoxl-karboniî-tiazol, 1,5 g 3-nitro-benzaldehid, 1,2 gacetecetsav metil-észter és 30 ml etanol keverékét 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után az elegyet petroléterrel keverjük, majd éjszakán át szobahőmérsékleten mechanikusan keverte tjük, a kivált csapadékot szűrjük, és etanolból átkristályosítjuk, így 1,8 g hozammal jutunk a cím szerinti vegyülethez, op. : 203-205 °C.

Elemanalizis

számított: C 59,6; H 5,2; 0 21,7; N 6,3; S7,2%, talált: C 59,5; H 5,1; 0 21,9; N6,2; S7,3%.

A kiinduló anyagként használt 2-(2-amino-l-propenil)4-metil-5-(etoxi karboriil)-tiazol a következőképpen állítható elő :

34,8 g (3-amino-krotonsav-tioamid, 49,5 g 2-klóracetccetsav etil-észter, 45 ml trietil-amin és 150 ml etanol elegyét 20 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűlni hagyjuk, és vízzel hígítjuk. Az így kivált csapadékot kiszűrjük, és izopropanolból átkristályosítjuk. így 38,3 g termékhez jutunk, op.: 98-100 °C.

Elemanalizis

számított: C53,l; H6,2; N 12,4; 0 14,2;

S 14,2 %,

talált: C 52,9; H 6,0; N 12,2; 0 14,4;

S 14,4 %.

Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek:

a) 1,4-Dihidro-2,6-dimetil4-(2,3-dik!ór-fenil)-5-[4- metil - 5 - (etoxí - karboni!) - tiazol - 2 - il] - piridin - 3-karbonsav-izopropil-észter, op.: 168—170 °C;

b) 1,4-Dihidro-2,6-dimetil4-(3-nitro-fenil)-5-[4- metil - 5 - (etoxi - karbonil) - tiazol - 2 - il] - piridin - 3-karbonsav-(2-metoxi-etil)-észter, op.: 150—152°C;

c) 1,4-Dihidro-2,6-dimetil4-(3-nitro-fenil)-5-{4- metil - 5 - (etoxi - karbonil) - tiazol - 2 - il) - piridin - 3 - karbonsav - [2 - (N - benzil - N - metil - amino) - etil]-észter, op.: 148—150°C;

d) l,4-Dihidro-2,6-dimetil4-(3-nitro-fenil)-5-(4-feni!-tiazol-2-il)-piridin-3-karbonsav-metil-észter, op.: 212-215 °C.

6. példa

l,4-Dihidro-2,6-dimetil4-(2,3-diklór-fenil)-5-(3-benzil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-piridin-3-karbonsav-szekunder-butil-észter

előállítása

1,75 g 2,3-diklór-benzaldehid, 2,2 g 3-acetonii-l ,-2,4-oxadiazol, 1,6 g acetecetsav-szekunder-butil-észter, 1,2 g 25 %-os vizes animónium-hidroxid oldat és 50 ml etanol elegyét 6 órán át feszafolyató hűtő alatt forraljuk. A bepárlás után kapott olajszerű maradékot éter és petroléter elegyével átkeverjük. A termék lassan megkristályosodik. A kapott szilárd anyagot etilacetát és izopropanol elegyéből átkristályosítva jutunk a cím szerinti vegyülethez, op.: 116-117 C. (Hozam: 82 %).

Elemanalizis

számított: C63,3; H5,3; N8,2; 0 9,4; Cl 13,9 %, talált: C 63,1; H 5,4; N 8,1; 0 9,6; Cl 13,7%.

7. példa

l,4-Dihidro-2,6-dimeti!4-(2-nitro-fenil)-5-[4-tnetil-5-(etoxi-karbonii)-tiazol-2-il]-piridin-3-karbons3v-metil-észter

előállítása

2,3 g 2-(2-amino-l-propenil)4-metil-5-(etoxi-karboni!)-tiazolt, és 2,5 g 2-(nitro-benzilidén)-acetecetsav-metil-észtert izopropanolban 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk, majd az elegyet lehűlni ás éjszakán át állni hagyjuk. A csapadékot szűrve, és etanolból átkristályosítva kapjuk a cím szerinti vcgyii:ctet, op.: 191-192 °C. (Hozam: 73 %.)

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

80

65

8