194555. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
11 194 555 12 6. példa 0,38 g lítium-alumínium-hidrid 10 ml tetrahidrofuránban készített szuszpenziójához hozzácsepegtetjük 3,50 g 3-(4-oxo-4-(4-<2-tienil>-l,2,3,6-tetrahidropiridil)-butil]-indol (előállítható 4-(3-indolil)-vajsavból és 4-(2-tienil)-1,2,3,6-tetrahidropiridinből karbon - il-diimidazol jelenlétében tetrahidrofuránban] 10 ml tetrahidrofuránban készített oldatát keverés közben. A reakció befejeződése után a reakcióelegyhez 5 ml etil-acetátot adunk és ismert módon feldolgozzuk, így a „T” jelű vegyületet kapjuk. Kitermelés: 61 %. Analóg módon állítjuk elő a megfelelő savamidokból a következő vegyületeket: 3 - [4 - oxo - 4 - (4 - <2 - tienil) - 1,2,3,6 - tetrahidropiridil)-butil]-6-metoxi-indol, Rf = 0,5 (kloroform/metanol = 9:1), 3-[4-oxo-4-(4-<2-tienil>-l,2,3,6-tetrahidropiridil)butil]-6-(metil-tio)-indol, op. 218 °C, 3 - [4 - oxo - 4 - (4 - <2 - tienil) - 1,2,3,6 - tetrahidropiridil)-butil]-6-hidroxi-indol, Rf = 0,48 (kloroform/metanol = 9:1), 3-[4-oxo-4-(4-(2-tienil)-l ,2,3,6-tetrahidropiridil)butil]-5,6-dimetil-indol, op. 193 °C, 3-[4-oxo-4-(4-<2-tienil)-l,2,3,6-tetrahidropiridil)-2- tia-butil]-indol, op. 114—115 °C, valamint a többi, az 1. példában felsorolt (I) általános képletfl vegyület. 7. példa 4,76 g l-benzolszulfonil-3-[4-(4-<2-tienil>-l,2,3,6- fetrahidropiridil)-butil]-indolt [előállítliató 1-benzolszulfonil-3-(4-klór-butü)-indolból és 4-(2-tienil)-1,2,3,- 6-tetrahidropiridínből] 1 g kálium-hidroxiddal 7 ml vízben és 14 ml etanolban 16 órán át fonalunk, a reakcióelegyet bepároljuk és ismert módon feldolgozzuk. így a „T” jelű vegyületet kapjuk. Kitermelés: 78%. 8. példa 4,03 g 3-[4-(4-(2-tienil>-l,2,3,6-tetrahidropiridil)butil]-6-metoxi-indol-hidroklorid és 3,5 g piridinhidroklorid elegyét 3 órán át 160 °C hőmérsékleten keverjük. Ismert módon történő feldolgozás után a 3-[4-(4-<2-tienii)-l ,2,3,6-tetrahidropiridil)-butil]-6- hidroxi-indolt kapjuk, op.: 181 DC. Kitermelés: 22 %. A következő példákban gyógyászati készítmények előállítását mutatjuk be, amelyek hatóanyagként az (1) általános képletű amhlokat vagy azok savaddíciós sóját tartalmazzák. A példa Tabletták előállítása 1 kg ,,T” jelű vegyület, 4 kg laktóz, 1,2 kg burgonyakeményítő, 0,2 kg talkum és 0,1 kg magnéziumsztearát elegyét ismert módon tablettákká sajtoljuk oly módon, hogy minden tabletta 10 mg hatóanyagot tartalmaz. B példa Drazsék előállítása Az A példában leírtak szerint tablettákat sajtolunk, majd ezeket ismert módon szacharózból, burgonyakeményítőből, talkumból, tragantból és színezékből álló bevonattal látjuk el. C példa Kapszulák előállítása 2 kg „T” jelű vegyületet ismert módon kemény zselatin kapszulákba töltünk úgy, hogy minden kapszula 20 mg hatóanyagot tartalmaz. D példa 1 ». Ampullák előállítása 1 kg „T” jelű vegyület 30 1 kétszer desztillált vízben készített oldatát sterilen szűrjük, ampullákba töltjük, steril körülmények között liofilizáljuk és sterilen lezárjuk. Minden ampulla 10 mg hatóanyagot tartalmaz. » Hasonló módon állíthatunk elő olyan tablettákat, drazsékat, kapszulákat vagy ampullákat, amelyek egy (I) általános képletű vegyületet és/vagy fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóját tartalmazzák. Fannakológiai vizsgálati eredmények: Az (I) általános képletű hatóanyagok hatásosak patkányok striatális membrán preparátumain tiiciumozott spiperonnal végzett ligandum megkötő vizsgálatban. Az alábbiakban megadott %-os értékek a %-os ligandum-megkötést jelentik a kontrolihoz viszonyítva, amelyet 100%-nak tekintünk. [Az eljárást Creese et al., European J. Pharmacol., 46, (1977), 377-381 irodalmi helyen leírtak szerint végezzük, az adagolási mennyiség 10 7 8 mg/kg.j 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 7
