194553. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-dihidro-4-piridoil-2H-imidazol-2-on-származékok előállítására
3 194 553 4 nos képletű vegyületek savaddíciós sói kristályos anyagok, amelyek vízben és különféle hidrofil szerves oldószerekben oldódnak, és amelyek, összehasonlítva a szabad bázis formájukkal, gyakorlatilag sokkal stabilabbak. A (II) általános képletű diketo-oximok redukcióját sokféle, módons például fémhidrides redukcióval, így lítium-alumínium-hidrides vágj' nátrium-bórhidrides redukcióval hajthatjuk végre. Ha katalitikus reakciót alkalmazunk, akkor a redukciót hidrogéngáz és valamilyen fém katalizátor, így Raney nikkel, platina, palládium, ródium, ruténium és platina-oxid alkalmazásával hajthatjuk végre. Alkalmazhatunk oldott fémes redukciót, így lítiumot, nátriumot, káliumot, kalciumot, cinket, magnéziumot, ónt vagy vasat folyékony ammóniában vagy kismolekulatömegű alifás aminban feloldva, vagy nátriumot, alumíniumot vagy cink amalgámot, cinket, ónt vagy vasat valamilyen hidroxiles oldószerben, vagy valamilyen vizes ásványi sav vagy szerves sav, így hangyasav, ecetsav vagy sósav jelenlétében. A (IV) általános képletű hidroxi-aminoketon-származékokat előnyösen a (II) általános képletű diketooximok cinkpor — hangyasavas redukciójával állítjuk elő. A diketo-oxim vegyületet valamilyen megfelelő inert oldószerben, így például etanolban, izopropanolban, n-butilalkoholban, izoamilalkohólban, vízben, valamilyen vizes ásványi savban, így például sósavban vagy kénsavban, vagy valamilyen szerves savban, így például ecetsavban, metánszulfonsavban vagy előnyösen hangyasavban, feloldjuk. A feloldott vegyülethez valamilyen savat, így sósavat vagy metánszulfonsavat, előnyösen metánszulfonsavat is adhatunk. Az így elkészített oldatot ezután lassan hozzáadjuk a fém redukálószer, előnyösen cinkpor hangyasavas szuszpenziójához, és a keveréket addig keverjük, amíg a reakció teljesen lejátszódik. A reakcióidő általában 5 perctől 10 óráig, előnyösen körülbelül 1-2 óra hosszat tart. A reakcióidő a reakciópartnerektől, az oldószertől és a hőmérséklettől függően változik. A hőmérséklet 0—150°C, előnyösen 25—80 °C között lehet. A terméket szabad bázis formájában, vagy ismert módon eljárva, előnyösen savaddíciós só formájában izolálhatjuk. Például, ha 10 %-os metanolos izopropanolt adunk a koncentrált maradékhoz, a hidroxi-aminoketon kiválik az oldatból és ezután szűréssel elkülöníthetjük. A (IV) általános képletű hidroxi-amino-keton-származékok előállítása céljából a (II) általános képletű diketo-oximokat redukálhatjuk hidrogéngáz-csontszenes palládium - előnyösen 10 %-os csontszenes palládium - redukálószer alkalmazásával is. A redukálni kívánt diketo-oximot valamilyen megfelelő oldószerben feloldjuk, kevés — előnyösen a redukálni kívánt vegyületre számítva 10 tömeg%-nál kevesebb menynyiségű — katalizátort adunk hozzá, és a reakcióeiegyen hidrogéngázt vezetünk át, amíg 3 ekvivalens hidrogéngáz el nem nyelődik. Az ehhez szükséges idő a redukálni kívánt vegyülettől, a hidrogéngáz nyomásától — amely 105 —106 Pa közötti, előnyösen 105 Pa lehet — az oldószertől és a hőmérséklettől — amely 0—50 °C, előnyösen körülbelül 25 °C lehet — függ. Megfelelő oldószer lehet bármilyen inert oldószer, így etÜ-acetát, etanol, víz, vagy előnyösen ecetsav. Amikor a reakció lejátszódik, sósavat vagy bármilyen egyéb megfelelő ásványi savat adunk a reakcióelegyhez, majd kiszűrjük a szilárd katalizátort. A hidroxiamino-ketont vagy savaddíciós sóját bármilyen ismert módon, így például egyszerű oldószer-elpárologtatással nyerhetjük ki. A (IV) általános képletű hidroxi-amino-ketonok danát ionnal való ciklizációját az (V) általános képletű hidroxi-metil-imidazol-2-on-származékokká bármilyen ismert módon elvégezhetjük. Általában úgy járunk el, hogy a hidroxi-amino-ketont és 1-5 mólekvivalens, előnyösen körülbelül 2 mólekvivalens valamilyen cianát-sót reagáltatunk. A reakcióelegyet körülbelül 5 perc — körülbelül 24 óra közötti ideig, —78 °C-tól körülbelül 100°C-ig terjedő, előnyösen körülbelül 0—50 °C közötti hőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióidő a reakciópartnerektől, az oldószertől és a hőmérséklettől függ. A reakcióban bármilyen inert oldószert, így például vizet, vagy valamilyen vízzel elegyedő oldószert, így valamilyen szerves savat, például ecetsavat, valamilyen alkoholt, így metanolt vagy etanolt; valamilyen étert. így dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy 1,4-dioxánt használhatunk. Előnyösen, a nem vizes oldószereket vízzel keverhetjük. A legelőnyösebb oldószer a víz. A reakcióban káliumcianátot alkalmazunk, de alkalmazhatunk bármilyen egyszerű alkáli- vagy alkáliföldfém-cianátot, így lítium-, nátrium- vagy kalcium-cianátot, és használhatók a reakcióban az átmeneti csoport fémcianátjai is. Ennek a reakciónak a végtermékét, vagy annak savaddíciós sóját bármilyen ismert módon kinyerhetjük, így átalakíthatjuk a megfelelő kálium- vagy nátrium sóvá, és szén-dioxiddal vagy valamilyen ásvány' savval, így például híg sósavval kicsapjuk. A II. reakcióvázlat szerinti eljárás végső lépését, ahol az (V) általános képletű hidroxi-imidazol-2-onszármazékokat oxidáljuk a kívánt (I) általános képletű piridoil-imidazol-2-on-származékokká, bármilyen megfelelő, az irodalomból ismert módon hajthatjuk végre. Az eljárásban megfelelő oxidálószer lehet a mangán-dioxid, vizes savas krómsav ecetsavban vagy acetonban; nátrium-dikromát ecetsavban, króm-trioxid piridin komplexek, így a Sarrett vagy Collins reagensek; kálium-permanganát vizes kénsawal és ecetsavval; 40 %-os perecetsav; m-klór-perbenzoesav; tetraklór-benzokinon (DDQ), és N-halo-imidek, előnyösen N-klór-szukeinimid. Az oxidációt előnyösen úgy hajijuk végre, hogy az (V) általános képletű hidroxi-metil-imidazol-2-onszármazékokat valamilyen N-halo-imiddel, így például l,3-dibróm-5,5-dimetil-hidantoinnal, 1,3-dikI ór-5,5-dimetil-hidantoinnal, N-klór-acetamiddal, N-bróm-szukcinimiddel vagy előnyösen N-klór-szukcinimiddel reagáltatjuk. Az ilyen oxidációkat úgy hajthatjuk végre, hogy az oxidálni kívánt vegyületet valamilyen megfelelő oldószerben feloldjuk, amelyhez 1-5 mólekvivalens, előnyösen körülbelül 1 mólekvivalens N- halo-imidet adunk. A reakció hőmérséklete körülbelül —78 °C és körülbelül 80 °C között lehet, a reakcióidő 1/2 órától körülbelül 48 óráig terjedhet, ez a reakciópartnerektől, az oldószertől és egyéb reakciókörülményektől függ. Megfelelő oldószer lehet 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
