194550. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izokromán származékok előállítására
i 194 550 2 • A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új izokromán-származékok, sztereoizomerjeik és ezek keverékének előállítására, ahol R jelentése helye ttesítetlen vagy helyettesített fenilcsoport, amely 1—3 azonos vagy különböző helyettesítőt tartalmazhat, és helyettesítőként halogénatom, hidroxil-, karboxil-, 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, nitro- vagy metiléndioxi-csoport állhat, továbbá hclyettesítetlen vagy hidroxi-csoporttal helyettesített naftil-csoport, Rí jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport, R2 és R3 jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport vagy R2 és R3 együttesen metilén-csoportot is jelenthet, azzal a megkötéssel, hogy ha Rl etil-, R2 és R3 metilcsoportot jelent, akkor R csak 3,4-dimetoxi-fenilcsoporttól eltérő jelentésű lehet. A fenti vegyületek a gyógyászatiig értékes 5H- 2,3-benzodiazepin-származékok szintézisének közbenső termékeiként hasznosíthatók. Az (I) általános képletű vegyületek közül az irodalomban csak az l-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-metil-4- etil-6,7-dimetoxi-izokromán ismert [Mh. Chem. 96, 369(1965)]. Az izokromán vázat tartalmazó vegyületek előállítására az irodalomból a következő eljárások ismeretesek. 1,5-diolokból pl. kénsav jelenlétében vákuumdesztillálással vagy foszfor-pentoxidos dehidratálással olyan izokromán-származékókat állítottak elő, amelyek az 1-es és 3-as helyzetekben vagy csak hidrogénatomot, vagy csak alkil-, vagy csak fenil-csoportot tartalmaznak [J. Am. Chem. Soc. 73, 5494 (1954), 66, 354 (1944), 79, 3165 (1957), J. Org. Chem. 27, 4337 (1962) Ber. Deut. Chem. Ges. 45, 3193 (1912)]. Más szerzők 2-fenil-etilalkoholból és szubsztituált 2-feniletilalkoholból kiindulva oly módon állítottak elő izokrománt, illetve izokromán-származékokat, hogy a fenti primer alkoholokat a megfelelő aldehidekkel rcagűltatták valamilyen Lewis-sav (például száraz sósavgáz, vízmentes alumínium-klorid, bór-trifluoridéterát, p-toluol-szulfonsav, triklór-ecetsav) jelenlétében [J. Hét. Chem. 12, 591 (1975), J.Med.Chem. 25, 75 (1982), Chem. Bér. 89, 1254 (1956), 5 1138-680 sz. japán szabadalmi leírás, Bull. Soc. Chim. France 1337 (1956)]. Izokromán 2-fenii-etilkloridból is előállítható, de ebben a reakciósorban az első lépés, a klórmetilczés csak 26 %-os hozammal eredményez orto-terméket [J. Org. Chem. 26, 2671 (1961)]. Égy olyan 4 lépéses eljárás is ismeretes, amellyel 2-(dimetil-amino-metil)-toluolból kiindulva a 3-as helyzetben mono- és diszubsztituált izokrománok állíthatók elő [J. Org. Cfiem. 29, 1387 (1964)]. Kísérleteink során az (I) általános képletű vegyületek előállitásánál azt találtuk, hogy a (II) általános képletű szekunder alkoholokat a (III) általános képletű aldehidekkel reagáltatva, meglepő módon vizes ásványi sav jelenlétében is lejátszódik az addíciós és kondenzációs reakció. Tehát nincs szükség az irodalomban leírt eljárásoknál használatos vízmentes Lewis-savakra. A (II) általános képletű kiindulási vegyületek részben ismertek, részben újak. Az ismert eljárásokkal könnyen előállíthatok a megfelelő ketonokból katalitikus hidrogénezéssel, vagy komplex fémhidridekkel végzett redukcióval, vagy aril-MgBr-ból propilénoxiddal [Synth. Comm. 12, 279 (1982), J. Chem. Soc. 3362 (1959)J. A (III) általános képletű aromás aldehidek a szakirodalomból általánosan ismertek. A fentiek alapján a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű — ahol R, Rj, R2 és R3 jelentése a fenti — új l-aril-3-meti!-izokromán-származékok, sztereoizomerjeik és ezek keverékének előállítására, amely abban áll, hogy valamely (II) általános képletű szekunder alkoholt - ahol Rí, R2 és R3 jelentése a fenti — valamely (III) általános képletű aromás aldehiddel — ahol R jelentése a fenti — szerves oldószerben, vizes ásványi sav jelenlétében reagáltatunk, majd az így kapott (I) általános képletű vegyületet elkülönítjük és/vagy. kívánt esetben az izomereket szétválasztjuk. A találmány szerinti eljárás egy előnyös kiviteli módja szerint úgy járunk el, hogy a kiindulási anyagok 1:1 mólarányú keverékét benzolban, 1-2 mólnyi 20—38 %-os vizes sósav jelenlétében reagáltatjuk. A reakciót célszerűen 20-25 °C-on hajtjuk végre, s a végterméket a reakcióelegy bepárlása után adott esetben átkristályosítással tisztítjuk. Az átkristályosítást előnyösen valamely rövidszénláncú alkoholból végezhetjük. A találmány szerinti eljárás előnyösen kivitelezhető az alábbi oldószerekben vagy azok keverékében is aromás szénhidrogének, mint pl. toluol, xilol; 1—5 szénatomos alkoholok, előnyösen metanol vagy etanol; klórozott szénhidrogének, mint pl. metilénklorid, etilén-klorid, kloroform, klór-benzol; éterek, előnyösen dioxán és észterek, előnyösen etilacetát. A reakció —10 és +60 °C közötti hőmérsékleten 1-10 óra alatt jó hozammal végbemegy. Előnyös, ha a kiindulási anyagokat 20-25 °C-on, 4—6 órán keresztül reagáltatjuk. A reakcióelegy feldolgozását célszerűen az alábbiak szerint végezhetjük, a rcakcióeicgyet vákuumban bepároljuk, és a csaknem oldószer-, víz- és sósavmentes maradékot izoláljuk. Azokban az esetekben, amikor az oldószer vízzel nem képez azeotróp elegyet a desztillálás során, a reakcióelegyhez a bepárlás előtt kevés [1(4—1)5 térfogatú] benzolt adunk. A párlási maradék az (I) általános képletű vegyületet 90—99 % mennyiségben tartalmazza és legtöbbször izomerkeverék, az I -aril- és 3-metil-csoportok térállásától függően 1,3-transz- és/vagy 1,3-cisz-izomer. Az izomerek rétegkromatográfiával elkülöníthetők, 1HNMR-spektrumaikból pedig arányuk is meghatározható: az 1,3-transz-formák 3-CH3-dublettje 6 = 1,30— 1,46 ppm-nél, az 1,3-cisz-formák 3-CH3-dublettje 5 = 1,15—1,22 ppm-nél jelentkezik. Az (I) általános képletű vegyületek előállítása során a reakcióelegy bepárlásával kapott maradék kívánt esetben tovább tisztítható. A tisztítást célszerűen a következő módokon végezhetjük: egyrészt átkristályosítással, másrészt az átkristályosításhoz szükséges mennyiségű oldószernél kevesebb oldószerrel vagy oldószerkeverékkel való kezelés útján. Ezáltal 75— 95 %-os hozammal kapjuk az oldószer-, sav- és rea-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
