194548. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenilecetsav-származékok előállítására
31 194 543 32 amino-karbonil-metil]-benzilalkohol oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjen át keverjük, vákuumban bepároljuk, a bepárlási maradékhoz étert adunk, szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a bepárlási maradékot kovasavgélen, toluol/etil-acetát = 2:1 arányú futtatószerrel oszlopkromatográfiásan tisztítva 0,16 g cím szerinti vegyületet kapunk (ki-; termelés: 40 %), Olvadáspontja: 154-156 °C. A 13. példával analóg módon nyerjük a következő vegyületet: a) 2-Etoxi-4-<N-[l-(2-piperidino-fenil)-l-butil]amino-karbonil-metil)-benzaldehid 2 - Etoxi - 4 - <N - [1 - (2 - piperidino - fenil) - 1 - butil]-amino-karbonil-metil)-benzilalkoholból előállítva. Kitermelés: 47 %. Olvadáspontja: 109—111 °C. 14. példa 2-Etoxi-4-[N-(a-fenil-2-piperidino-benzil)amino-karbonil-metil]-benzaldehid 0,67 g (5,6 mmól) nátrium-karbonátot hevítünk 6 ml etilén-glikollal 170°C-os fürdőben, és gyors keverés közben, egy percen belül az elegyhez adunk 0,70 g (1,1 mmól) N1 -<2-etoxi-4-[N-(or-fenil-2-piperidino - benzil) - amino - karbonil - metil] - benzoil) - N2 -tozil-hidrazint, miközben heves gázfejlődést észlelünk. Végül a reakcióelegyet még 2 percig hevítjük 170 °C-on, és azonnal jégre öntjük. Az oldatot éterrel extraháljuk, az éteres oldatot szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot kovasavgélen, toluol/etil-acetát = 2:1 arányú futtatószerrel oszlopkromatográfiásan tisztítva 0,25 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 50 %). Olvadáspontja: 153—156 °C. A 14. példával analóg módon nyerjük a következő vegyületet : a) 2-Etoxi-4-<N-[l-(2-piperidino-fenil)-l-butil]amino-karbonil-metiD-benzaldehid N1 - «2 - Etoxi - 4 - (N - [1 - (2 - piperidino - fenil)- 1 - butil] - amino - karbonil - metil) - benzoil» - N2 - tozil-hidrazinból előállítva. Kitermelés: 51 %. Olvadáspontja: 108—111 °C. 15. példa 2-Etoxi-4-<N-[ 1 -(2-piperidino-fenil)-l -butil jamino-karbonil-metil>-benzoesav-benzílészter 0,35 g (0,8 mmól) 2-Etoxi-4-(N-[l-(2-piperidinofenil) - 1 - butil] - amino - karbonil - metil) - benzoe-savat 0,15 g (0,9 mmól) N,N'-karbonil-diimidazollal 15 ml vízmentes tetrahidro-furánban 2 óra hosszat visszafolyató, hűtő alatt forralunk. Ezután 1,03 ml (10 mmól) benzilalkoholt adunk a reakcióelegyhez, és 3,5 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és kovasavgélen kloroform/aceton = 9:1 arányú futtatóeleggyel oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. így 0,10 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 23,6 %). Olvadáspontja: < 20 °C. Tömegspektruma: számított: mólcsúcs m/e = 528 talált: mólcsúcs m/e = 528 16. példa (+)- és (—)-2-Etoxi-4-(N-[l-(2-piperidino-fenil)- 1 -butil]-amino-karbonil-metil>-benzoesavetilészter 28 mg (±)-2-Etoxi-4-(N-[l-(2-piperidino-fenil)-lbutil] - amino - karbonil - metil) - benzoesav - etilésztert 0,02 mg-os adagokban juttatunk a Baker cég királis fázisú HPLC-oszlopára, amely oszlopban aminopropil-szilikagélen (R)-N-3,5-dinitro-benzoil-fenil-glicin van kovalensen megkötve (5 pm szemcsenagyság, gömbformájú, 60 Â pórusszélesség; 4,6 mm belső átmérő és 25 cm hossz). Futtatószer : hexán/etanol = 100:5. Futtatási sebesség: 0,75 ml/perc. A Hőmérséklet: 22 °C. A 31,2 perc és a 32,9 perc után eluált frakciókat (UV-detektálás 254 nm-en) külön-külön felfogjuk, összegyűjtjük és vákuumban bepároljuk. A 31,2 perces eluátumbó! kapunk 7,5 mg (+)-2- etoxi - 4 - <N - [1 - (2 - piperidino - fenil) - 1 - butil] - amino-karbonil-metiD-benzoesav-etilésztert. Olvadáspontja: 117-119 °C. Fajlagos forgatóképessége: [a]p° =+7,0° (c = = 1,03; metanol). A 32,9 perces eluátumból kapunk 9,4 mg (-)-2- etoxi - 4 - <N - [1 - (2 - piperidino - fenil) - 1 - butil] - amino-karbonil-metiD-benzoesav-etilésztert. Olvadáspontja: 115—117 °C. Fajlagos forgatóképessége: [a]p° = -6,9° (c = = 1,02; metanol). A 16. példával analóg módon választjuk szét enantiomerjeire a (±)-2-etoxi-4-[N-(a-fenil-2-piperidinobenzil)-amino-karbonil-metil]-benzoesav-etilésztert. 17. példa 2-Acetoxi-4-<N-[l -(2-piperidino-fenil)-l -butil]amino-karbonil-metil)-benzoesav-etilészter 0,20 g (0,46 mmól) 2-hidroxi-4-<N-[l-(2-piperidinofenil) - 1 - butil] - amino - karbonil - metil) - benzoe-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
