194547. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált transz-1,2-diamino-ciklohexilamid-származékok, valamint ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194 54 ? 2 tiekben definiált „alkilcsoport”) jelent, melyhez egy oxigénatom kapcsolódik. A találmány szerinti vegyületek tartalmazhatnak egy vagy több aszimmetrikus szénatomot, s így lehetnek enantiomerek vagy diasztereomerek. A találmány az (I) általános képletű vegyidet minden lehetséges optikai izomerére kiterjed. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül előnyösen alkalmazhatók azok az (I) általános képletű vegyületek, melyekben n értéke 1. Ugyancsak előnyösen alkalmazhatók az olyan (I) általános képletű vegyületek, melyekben m értéke 4 vagy 5. Előnyösen alkalmazhatók továbbá az olyan (I) általános képletű vegyületek, melyekben X jelentése oxigénvagy kénatom. Ugyancsak előnyösen alkalmazhatók az olyan (I) általános képletű vegyületek, melyekben R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, klór-, fluoratom vagy nitrocsoport. Példák a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületekre: transz-2-(2,3-diklór-fenoxi)-N-metil-N-[ 2-(l-pirrolidinil)-ciklohexil]-acetamid; J, transz-2-(3,4-diklór-fenoxi)-N-me til-N-[ 2-( 1 -pirrolidinil)-ciklohexil]-acetamid; transz-2-(2,4-diklór-fenoxi)-N-metil-N-[2-(l-pirroli-dinil)-ciklohexil]-acetamid; transz-2-(2,6-diklór-fenoxi)-N-metil-N-metil-[2-(lpirrolidinil)-ciklohexil]-acetamid; ! transz-2-(3-klór-fenoxi)-N-metil-N-[2’(l-pirrolidinil)- ■ ciklohexilj-acetamid; transz-N-metil-2-(fenil-tio)-N-[2-( 1 -pirrolidinil)-ciklohexil]-ace tanaid; transz-2-(2-klór-fenoxi)-N-metil-N-[2-(l-pirrolidinil)ciklohexil] acetamid; transz-2-(4-fluor-fenoxi)-N-metil-N-[2:(l-pirrolidinil)ciklohexilj-acetamid; transz-N-metil-2-(2-nitro-fenoxi)-N-[2-(l-pirrolidinil)ciklohexilj-acetamid; transz-N-metil-2-fenoxi-N-[2-(l-pirrolidinil)-ciklohexilj-acetamid; transz-N-metil-2-(3-metil-fenoxi)-N-[2-(l-pirrolidinil)ciklohexilj-acetamid; transz-N-metil-2-(4-metil-fenoxi)-N-[2-(l-pirrolidinil)ciklohexilj-acetamid; ' transz-2-(4-metoxÍ-fenoxi)-N-metil-N-[2-(l-pirrolidinil)-ciklohexil]-acetamid; transz-2-(2-me toxi-fenoxi)-N-meti!-N-[ 2-( 1 -pirrolidinil)-ciklohexil]-ace tanaid; transz-2-[4-(l ,l-dinaetil-etil)-fenoxi]-N-metil-N-[2-(lpirrolidinil)-ciklohexil]-acetamid; transz-2-[(4-klór-fenil)-tio]-N-metil-N-[2-(l -pirrolidinil)-ciklohexil]-acetamid; transz-2-(2,6-diklór-fenoxi)-N-metil-N-[2-(metil-amino)-ciklohexil]-acetamid; transz-4-(2,4-diklór-fenoxi)-N-naetil-N-[2-(metilamino)-ciklohexil]-butiramid; transz-metil-2-(fenil-amino)-N-[2-(l-pirrolidinil)ciklohexilj-acetamid; transz-2-[(l ,l-bifenil)-4-il-oxi]-N-metiI-N-[2-(l-pirrolidinil)-ciklohexil]-acetamid; transz-4-(2,4-diklór-fenoxi)-N-inetil-N-[2-(l-pirrolidinil)-ciklohexil]-butiramid. A találmány szerinti eljárással az (I) általános képletű 'együleteket általában úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő i ll) általános képletű transz- 1,2-diamino-cikiohexánt egy I III) általános képletű karbonsavval vagy annak valamely eakcióképes származékával reagáltatjuk. A megfelelő (III) általános képletű karbonsavat közvetlenül is reagálta thatjuk az aminnal, olyan reagensek segítségével, mint például diciklohexil-karbodiimid stb. Másik lehetőségként a karbonsavat először valamilyen eakcióképes származékká alakítjuk át, mint például aktivált észter, anhidrid, savhalogenid (például -klorid, vagy -bromid), vagy a (IV) általános képletű acil-imidazol, és az így kapott karbonsav-származékot reagáltatok a (II) általános képletű szubsztituált transz-1,2-diumino-ciklohexánnal. A (II) általános képletű ciklikus diamin és a megfelelő (III) általános képletű karbonsav közötti reakciót a kívánt végtermék eléréséig végrehajthatjuk, például dicikloliexil-karbodiimid reagens jelenlétében, oldószerként valamilyen ciklikus étert, például tetralúdrofuránt vagy ' dioxánt alkalmazva. A reakció általában szobahőmérsékleten megy végbe, de az alkalmazott anyagok reakcióképességétől, a kívánt reakcióidőtől, a felhasznált oldószertől és a reagensek mólarányától függően a reakció- 1 őmérsékletet —25 °C és az alkalmazott oldószer visszafolyatási hőmérséklete között változtathatjuk. A savhalogenid és a (II) általános képletű ciklikus diamin közötti reakciót általában szobahőmérsékleten, megfelelő oldószerben és valamilyen savmegkötő anyag, például tercier amin, alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonát vagy -hidrokarbonát jelenlétében hajtjuk végre. Az amin és a savhalogenid keverékét állni hagyjuk, míg a reakció teljesen végbemegy. Mikor a reakció a (II) általános képletű ciklikus diamin és a (III) általános képletű sav vagy savszármazék között teljesen végbement, a kívánt termeket a szerves kémiában használatos módszerek valamelyikével választjuk el a reakcióelegyből. Például az oldószer és az egyéb komponensek eltávolítása céljából a reakcióelegyet - kívánt esetben - vákuumban be pároljuk, így a terméket általában olaj alakjában kapjuk meg. Ezt a maradékot valamilyen oldószerben, például dietil-éterben oldjuk, először sóoldattal, például nátrium-hidrokarbonát-oldattal, majd vízzel mossak. Ezután a szerves réteget elválasztjuk, például vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, az oldószert (éter) elpárologtatjuk, s így általában olaj vagy kristályos szilárd anyag alakjában megkapjuk a kívánt vegyíiletet. A transz-1,2-diainino-ciklohexán vegyületeket, melyek a találmány szerinti eljárás kiindulási anyagai, a 4,145,435 számú, amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel állítjuk elő. A (III) általános képletű karbonsavak ismert vegyületek, vagy ha újak, akkor a technika állásában ismert reakciókkal állíthatók elő. A (IV) általános képletű karbonsavaail-imidazol-származékokat úgy állítjuk elő, hogy karbonil-diimidazolt a megfelelő savval reagáltatunk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek kívánt esetben ismert módszerekkel könnyen átalakíthatok savaddíciós sókká oly módon, hogy a szabad báz st szerves vagy szervetlen savakkal — mint például sósav, hidrogcn-broinid, hidrogén-jodid, kénsav, salétromsav, foszforsav, ecetsav, benzoesav, citromsav, maleinsav, borkősav, borostyánkősav, glukonsav, aszkorbinsav, sr’ulfaminsav, oxálsav, 2-naftalin-karbonsav, metánszul-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
