194543. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidro-piridin-hidroxi-amin-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194 543 2 nem korlátozódik ezekre az eljárásokra, hanem kiterjed a fenti eljárások bármilyen változatára és módosítására. Az alkalmazott kiindulási anyagoktól függően az (1) általános képletű vegyületek sztereoizomer formákban fordulhatnak elő, amelyek kép és tükörkép módjára (enantiomerek), vagy attól eltérő módon viselkednek (diasztereomcrek). A találmány oltalmi köre kiterjed az egyes antipódokra és racém formákra, valamint a disztereomer keverékre. A racém formák és a diasztereoinerek ismert módon választhatók szét az egységes sztercoizotnerekre [E. L. Eliel: Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill (1962)]. Az előállítási példákban szereplő vegyületeken kívül a következő (I) általános képletű vegyületeket nevezzük meg: 1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-i zopropil-<2-[ 2-hidroxi-3-( 1 -naftiloxi)-1 -propil]-aminoetil)-észter; 1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-(2,3-diklórfeni))-piridin-3,5- dikarbonsav-me til-(6-[ 2-hidroxi-3-(4-aminokarbonilmetil-fenoxi)-2-propil]-aminohexil)-észter; 1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-izopropil-(2-N,N-bisz[2-hidroxi-3-(l-naftiloxi)l-propil]-aminoetil)-észter; 1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-izobutil-<5-N,N-bisz[2-hidroxi-3-(l-naftiloxi)l-propil]-aminopentii>-észter; 1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-metil-<2-N-[2-hidroxi-3-(l -naftiloxi)-l-propil]N-[2-hidroxi-3-(4-indoliloxi)-l-propiI]-aminoetil>-észter; 1.4- dihidro-2,6-dimetil-4-(3-klórfenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-metil-<3-N-[2-hidroxi-3-(4-aminokarbonilme til-fenoxi> 1 -propil]-N-[ 2-hidroxi-3-( 1 -naftiloxi)-1 - propil]-aminopropil>-észter; 1.4- dihidro-2,6-dimetil-3-(2-nitrofenil)-piridin-3,5-dikarbonsav-izobutil-<5-[ 2-hidroxi-3-( 1 -naftiloxi)-1 -propil]amínopentiD-észter; Az új hatóanyagok széleskörű és sokoldalú farmakológiái hatással rendelkeznek. Kalciumantagonista és ßadrenoreceptor-blokkoló tulajdonságúak. Meglepő módon izolált nyúlaortán gátolják a KC1-, illetve noradrenalin indukált kontrakciót [Kísérlet: R. Towart: J. Cardiovascular Pharmacology, 4, 895-902 (1982)]. Az elvégzett állatkísérletekben a következő fő hatásokat azonosítottuk: 1 2 3 1. A hatóanyagok parenterális, orális és perlinguáris adagolás esetén jelentős mértékben tágítják a koronáriaedényeket. Ezt a hatást egy egyidejű szívtehermentesítő hatás erősíti. A (3-adrenerg receptorokra gyakorolt kiegészítő antagonizáló hatással a vegyületek gátolják a szív patológiás fokozott kontrakcióját. A hatóanyagok energiatakarékos módon befolyásolják, illetve megváltoztatják a szív anyagcseréjét. 2. Csökkentik a szív ingerképző és ingervezető rendszerének érzékenységét, így terápiás dózisban antiaritmiás hatást eredményeznek. 3. A hatóanyagok erősen csökkentik a véredények sima izomzatának tónusát. Ez a véredény-spazmolitikus hatás jelentkezhet a teljes véredényrendszer vonatkozásában vagy többc-kcvésbé izolálható egy körülírt területre (például a központi idegrendszerre vagy a vesére). A hatóanyagok tehát-jó eredménnyel alkalmazhatók cerebrál-terápeutikumként, illetve vesezavarok kezelésére alkalmas szerként. 4. A hatóanyagok csökkentik a normál tónusú és hipertónusú állatok vérnyomását és így antihipertenziós szerként alkalmazhatók. 5. A hatóanyagok erős izomspazmolitikus hatást mutatnak, amely a gyomor, a bcltraktus, a vizeletképző szervek és a respirációs rendszer sima izomzatában igen jelentős. 6. A hatóanyagok csökkentik. a szív frekvenciáját. Az új hatóanyagok tehát a fenti tulajdonságok alapján előnyösen alkalmazhatók akut és krónikus iskémiás szívbetegségek megelőzésére és kezelésére, magas vérnyomás kezelésére, cerebrális, renális és szisztémás átvérzési zavarok kezelésére, valamint szívritmuszavarok, terhességi magas vérnyomás, kromofita daganatok, hipertóniás kardiomiopátia, hiperkinetikus szívszindróma és akut szívinfarktus kezelésére, valamint másodlagos infarktus megelőzésére. Az új vegyületek segédhatóanyagként felhasználhatók továbbá hipertirózis parkinzonkór, félelrpi állapotok, migrén, pszichoszomatikus zavarok és glaukóma szimptómás kezeléséhez. Az új hatóanyagokat az ismert módon a szokásos készítményekké, így tablettává, kapszulává, drazsévá, pirulává, granulátummá, aeroszollá, sziruppá, emulzióvá, szuszpenzióvá és oldattá alakítjuk inert, nem toxikus, gyógyászatilag alkalmas hordozóanyagok vagy oldószerek segítségével. A terápiás hatással rendelkező vegyület koncentrációja mintegy 0,5—90 tömeg% a teljes keverékre vonatkoztatva, vagyis ezen belül olyan érték, amely szükséges a megadott dózisszint eléréséhez. A készítmények előállíthatok például oly módon, hogy a hatóanyagot oldószerrel és/vagy hordozóanyaggal keverjük el, adott esetben emulgeáló és/vagy diszpergáló szerek alkalmazásával, amikoris abban az esetben, ha hígítószerként vizet használunk, segédoldószerként adott esetben szerves oldószereket is alkalmazhatunk. Alkalmas segédanyagok például a víz, nem toxikus szerves oldószerek, így paraffinok (például kőolajfrakciók), növényi olajok (például mogyoró- vagy szezámolaj), alkoholok (például etanol, glicerin), glikolok [például propilén-glikol, poli(etilén-glikol)], szilárd hordozóanyagok, például természetes kőzetlisztek (például kaolin, agyag, talkum, kréta), szintetikus kőzetlisztek (például magas diszperzitásfokú kovasav vagy szilikátok), cukrok (például nádcukor, tejcukor, szőlőcukor), emulgeáló szerek [például poli(oxi-etilén)-zsírsav-észter, poli(oxi-etilén)-zsíralkohol-éter, alkil-szulfonát, aril-szulfonát], diszpergálószerek [például lignin, szulfitszennylúg, metil-cellulóz, keményítő és poli(vinil-pirrolidon)] és csúsztató anyagok (például magnézium-sztearát, talkum, sztearinsav és nátrium-lauril-szulfát). Az adagolást a szokásos módon végezzük, előnyösen orálisan vagy parenterálisan, különösen perlinguárisan vjgy intravénásán. Orális adagolás esetén a tabletta a fent fidsorolt hordozóanyagok mellett természetesen egyéb anyagokat, így nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot és dikalcium-foszfátot is tartalmazhatnak, más^adalékanyagokkal, így keményítővel, előnyösen burgonyakeményitővel, zselatinnal és más hasonló anyaggal együtt. A tablc-ttázáshoz alkalmazhatók még csúsztató anyagok, így magnézium-sztearát, nátrium-lauril-szulfát és talkum is. Orális adagolásra szánt vizes szuszpenzió és/vagy elixir 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
