194540. lajstromszámú szabadalom • Eljárás görcsoldó hatású szulfanát-származékok és az azokat tartalmazó gyógyszer-készítmények előállítására
1 194 540 A találmány tárgya eljárás az (I) általános kcplctü szulfamátszármazékok, és hatóanyagként azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Különböző szulfamátszármazékok, többek között a monoszacharidszármazékok például Kochetkov N. K. és munkatársai [Zhurnal Obshchei Kimii 41 (8), 1866- 1871 (1971); 42 {12) 2755-2757 (1972); és 44 (4), 871 -875 (1974); továbbá Doklady Akademii Nauk SSR 216 (1) 97-100 (1974)]; Tsuchiya T. és munkatársai [Tetrahedron Letters 36, 3365—3368 (1978)]; valamint Hirsch A. F. [J. Med. Chem. 24, 901-903 (1981)] munkáiból, és a 4075351 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismertek. Azt tapasztaltuk, hogy az (l) általános képletü szulfamátszármazékok emlősökben görcsoldó hatással rendelkeznek, fenti hatásuk következtében különféle rendellenességek - például epilepszia és glaukoma - kezelésére használhatók. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények ennek megfelelően hatóanyagként egy vagy több (I) általános képletü vegyületet tartalmazhatnak. Az (1) általános képletben X jelentése rnetiléncsoport vagy oxigénatom, R, jelentése hidrogénatom vagy 1 - 4 szénatomos alkilcsoport és R2, R3, R4 és R5 jelentése azonosan hidrogénatom vagy R2 jelentése 1 - 4 szénatomos alkilcsoport és ugyanakkor Rj, R., és Rs jelentése hidrogénatom vagy ha X jelentése rnetiléncsoport, akkor R4 és R5 együttesen azokkal a szénatomokkal, amelyekhez kapcsolódnak, benzolgyűrűt alkot, ugyanakkor R2 és Rj jelentése hidrogénatom; vagy ha X jelentése oxigénatom, akkor R2 és R3, valamint R4 és Rs együttesen (íí) általános képletü csoportot jelent, az utóbbi képletben R6 és R7 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport. 1 R, jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, például metil-, ctii- vagy izopropilcsoport. Alkilcsoport alatt a leírásban egyenes vagy elágazó szénláncú csoportokat egyaránt értünk. Az R2, R6 és R7 jelentésére megadott alkücsoportok például metil-, etil-, izopropil- vagy n - propií - csoportok lehetnek. Ha X jelentése rnetiléncsoport, IL» és R5 együtt benzolgyűrüt alkothatnak, amely a hattagú, X csoportot tartalmazó gyűrűvel kondenzálva van, azaz R„ és Rs jelentése ez esetben =CH—CH=CH—CH— képletü alkatríenílcsoport. /íz (l) általános képletü vegyületek egyik csoportját azok a vegyületek képezik, amelyek képletében X jelentése oxigénatom, P_2, R3, valamint R* és Rs együttesen (II) általános képletü csoportot képeznek, az utóbbi képletben R* és R7 jelentése azonosan 1-4 szénatomos alkilcsoport, például, R6 és R, jelentése azonosan metilcsoport. ; Az (I) általános képletü vegyületek másik csoportját azok a vegyületek képezik, amelyek képletében X jelentése rnetiléncsoport és R4 és PM a kapcsolódó szénatomokkal együtt benzolgyűrüt alkotnak, Az (I) általános képletü vegyületek harmadik csoportját azok a vegyületek alkotják, amelyek képletében R2 és R3 jelentése azonosan hidrogénatom. AZ (1) általános képletü vegyüleîeket a találmány értelmében az alábbi eljárásokkal állíthatjuk elő: a) R—CH2—OH általános képletü alkoholt - a képletben R jelentése (III) általános képletü csoport, az utóbbi képletben R2, R3, R4, R5 és X jelentése a fenti - egy Cl—S02—NH—R, általános képletü klór-szulfamátta! - a képletben R7 jelentése a fenti- reagáltatunk bázis - például kálium - tere - butoxid vagy nátrium-hidrid - jelenlétében, - 20 és 25 °C közötti hőmérsékleten, oldószerben, például toluolban„ tetrahidrofuránban vagy dimetil-formamidban; b) egy R- CH,—OH általános képletü alkoholt - a képletben R jelentése a fenti — S02C12 képletü szulfuni-klonddal reagáltatunk, bázis - például trietil-amin vagy piridin — jelenlétében,-40 és 25 °C közötti hőmérsékleten, oldószerben, például dietiléterben vagy metilén-kloridban, és a kapott R—CHjOS02C! általános képletü klór-szulfátot - a képletben R jelentése a fenti - egy R,—MH2 általános képletü aminna! - a képletben R, jelentése a fenti — reagáltatjuk, —40 és 25 °C közötti hőmérsékleten, oldószerben, például metiíén-kioridban vagy acetonitrilben, Tsuchiya T. és munkatársai [Tetrahedron Letters 36, 3365-3368 (1978)] módszere szerint. Az R—CH2—OH általános képletü kiindulást vegyületek vagy kereskedelmi forgalomban lévő vegyületek vagy ismert módon előállíthatók. Például azokat az R—CH2—OH általános képletü kiindulási vegyiileteket, amelyek képletében R2, R3, R4 és Rä (II) általános képletü csoportot jelentenek, Brady R. F. [Carbohydrate Research 15, 35 — 40 (1970)] módszere szerint állíthatjuk elő, vagy oly módon, hogy egy R<s—CO—R7 általános képletü keton vagy aldehid trimetil - szili! - enol - éterét fruktózzal reagáltatjuk, közel 25 °C-on, oldószerben - például klórozott szénhidrogénben, igy metilén-kloridban -, protikus sav - például sósav vagy egy Lewis-sav, például cink-kiorid - jelenlétében. A trimetil - szilil - enol - éteres reakció a [Larson G. L. és munkatársai : J. Org. Chem. 38 (22), 3935 (1973)] irodalmi helyről ismert. Az R—CH2—OH általános képletü kiindulási vegyületeket azR—COOH általános képletü karbonsavak vagy R—COH általános képletü aldehidek redukálásával is előállíthatjuk. A redukálást a szokásos módon, például lítium - alumínium - hidriddel, nátrium - bőr - hidriddel vagy borán - tetrahidrofurán komplexszel reagáltatva inert oldószerben - például etilén - glikol - dimeíi! - éterben, tetrahidrofuránban vagy toluolban - , 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten, például House H. O. [Modern Synthetic Reactions, 2. kiadás, 45-144. oldal (1972)] eljárása szerint végezhetjük. A találmány szerinti eljárással előállíthatók mind az egyes izomerek, mind azok racemátjai, azaz a hattagú gyűrűhöz különböző a- és ß-helyzetekben kapcsolódó R2, R„ R4 és R, csoportokat tartalmazó (I) általános képletü vegyületek. A (II) általános képletü metilén - dioxi - csoport oxigénatomjai előnyösen u hattagú gyűrű ugyanazon oldalán kapcsolódnak. «e, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6C 65 2
