194536. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív 3-aminokarbonsav-észterek illetve -karbonsavak előállítására
1 194 536 2 A találmány tárgya eljárás optikailag aktív 3 - aminő - karbonsavak, illetve -karbonsaveszterek előállítására a megfelelő ß-ketosavcszterekböl. Az előállítani kívánt vegy illetek - ß-laktam formájukban - számos antibiotikum építőkövei, optikailag aktív formájuk természetes peptidekben fordul elő. Az optikailag aktív ß-aminosavak előállítására ismert eljárás (Furukawa et al., Chem. Pharm. Bull. 27 (9) 2223 — 2226 [1979]) szerint királis enaminokat 10 %-os palládium csontszénnel vagy nátrium - ciano- bórhidriddel hidrogénolizálnak; az optikailag aktív ß-aminosav hozama 11-32%, optikai tisztasága 3 — 28 %. Főleg a rossz optikai tisztaság az eljárás hátránya. A találmány célja olyan eljárás kidolgozása volt, amellyel optikailag aktív 3-aminokarbonsavészterek (majd azok elszappanosításával a megfelelő savak is) jó hozammal állíthatók elő. A fenti célt a találmány értelmében az 1—6. igénypontokban részletezett módon érjük el, miszerint ßketosavésztereket királis aminnal a megfelelő enaminná alakítunk. A beépített királis segédanyagnak köszönhetően a plata-katalizátor jelenlétében végzett hidrogenolízis diasztereoszelektív lefolyású. Az N- szubsztituáit aminosavészter díasztereomerjeinek szétválasztása céliából vízmentes oldószerekben sósavgázzal képezzük a megfelelő hidrokloridokat, és különböző oldódási viselkedésüket kihasználva szétválasztjuk egymástól. A hidrokloridot semlegesítjük, és az N-szubsztituenst kívánt esetben lebasítjuk, előnyösen palládium csontszén jelenlétében végzett hidrogénezés útján. Az optikailag aktív 3-aminokarbonsavésztert kívánt esetben a megfelelő savvá elszappanosíljuk. A fentiek alapján a találmány tárgya eljárás optikailag aktív (I) általános képlett! 3 - amino - karbonsavak és -karbonsavészterek előállítására — az (I) általános képletben R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R1 jelentése hidrogénatom vagy (a) általános kcpletű csoport, ahol Alk 1-4 szénaiomos alkilcsoportot jelent, R2 jelentése hidrogénatom vagy benzilcsoport és R3 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport -(II) általános képlett! ß-ketoeszter - a (II) általános képletben R 1-4 szénatomos alkílcsoportot jelent - és (Hl) általános kcplctű optikailag aktív amin cnaminon keresztül vezető reagáltatása útján. A találmányra jellemző, hogy az enamint platina katalizátor jelenlétében hidrogénezzük, a kapott N-szubsztituált aminosavészterből sósavgázzal hidrokloridot képezünk, a hidrokiorid diasztereomer elegyét átkristályosítássai és kicsapássai szétválasztjuk, az N-szubsztituált aminosavészter optikailag tiszta hidrokloridját semlegesítjük, az N-szubsztituenst kívánt esetben hidrogenolitikusan eltávolítjuk és kívánt esetben az aminosavészter': elszappanosítjuk. Az enaminhoz vezető reakcióban királis aminkomponensként előnyösen az optikailag aktív 1 - feniietil- amint alkalmazzuk. A rcagáltaiást a szokásos módon, oldószerben és savas katalizátor jelenlétében végezzük. Ezt követően az enamint N-szubsztítuált aminorav-észterré hidrogénezzük platina-katalizátor jelenlétében. A platina-katalizátor 2— 10 %, előnyösen 5 % platinát tartalmaz hordozóanyagon, azaz horzsakővön, szénen, sziiikagclen vagy agyagföldön, előnyösen azonban szénen. A katalizátor mennyisége csekély. Az alkalmazott enaminra számítva célszerűen 3-5 tömeg%, előnyösen 4 tömeg% katalizátort alkalmazunk A reakcióhőmérséklet előnyösen 20 — 40 °C, különösen előnyösen szobahőmérsékleten végezzük a reagáltatást, előnyösen légköri nyomáson. A redukálás eredményeképpen az RR- és RS- vagy pedig az SS- és SR diaszíereorncrek elegye keletkezik. Az elegyet vízmentes oldószerben, így éterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánbnn, célszerűen feleslegben veti sósavgázzal alakítjuk a megfelelő diasztereom?r biíirokloridokká. A diasztereomer hidrokloridokat megfelelő oldószerek, illetve oldószer elegyek segítségével végzett átknstályositással választjuk szét. Oldószerként például 1- 4 szénatomos alifás alkoholok, így metanol, etano! vagy butanol jön számításba; metanol esetén a kristályosítást ketonok vagy karbonsavésztcre.k, így acélon vagy etilacetát hozzáadásával indíthatjuk. Alka masak továbbá a klórozott szénhidrogének, így kloroform vagy diklór-metán ketonokkal vagy karborsa vész terek kel alkotott eíegyei. A tiszta diasztoreomer kinyerése céljából a kristályosítást többszörösen megismételhetjük. Általában kétszeres átkristályosítás során a diasztereomer a 95 %-ot meghaladó koncentrációban dúsul fel. Az optikailag majdnem teljesen tiszta hidrokloridot a szokásos módon, alkalmas bázis, például vizes ammonium - hidroxid - oldat hozzáadásával semlegesíthetjük. fi kapott N-szubsztituáit 3 - amino - karbonsavésztert hidrogcnolízisnek vetjük alá. A hidrogcnolizist 2— 10 %, előnyösen 5 % palládiumot tartalmazó hordozás palládium katalizátor jelenlétében végezzük. A katalizátor hordozója lehet horzsakő, szén vagy agyagföld, előnyösen azonban szén. A hidrogenolízist alkoholos közegben, így metanolban, etanoiban vagy propanolban hajtjuk végre. A katalizátort előnyösen 9- 15 %, különösen előnyösen 9— 12 tömeg% menynyiségben alkalmazzuk, az N-szubsztituált 3-aminokarbonsavészterre számítva. A reagáltatást célszerűen 20 - 40°C-on, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. A hidrogénezés nyomása i05 és 10® Pa között iehet, előnyösen légköri nyomáson hidrogénezünk. Feldolgozás céljából a katalizátort kiszűrjük, az oldatot bepároíjuk és a maradékot desztilláljuk. A szí bad, optikailag aktív aminokarbonsav kinyerésére a kapott optikailag aktív 3-aminokarbonsavésztert elszappanosíthatjuk. Az elszappanosítási 80-o0°C-on, előnyösen 85 °C-on, savas közegben végezzük. Savas közegként célszerűen ásványi savakat, így tömény sósavat alkalmazhatunk. A reakcióidő 3 -6 óra. Feldolgozás céljából a savas közeget lepároljuk, a maradékot alkoholos oldószerben felvesszük, a hidrokloridot szerves amin hozzáadásával semlegesítjük és a szabad savat elválasztjuk. A leírtak szerin' előállított optikailag aktív 3-amínokarbon.savak optikai tisztasága meghaladja a 90 %-ot. Az eljárást az 1. példában azR-(-)-3 - aminovajsav előállítása példáján közelebbről ismertetjük. Acet-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
