194533. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új naftalin-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 194 533 2 A találmány tárgya eljárás új, bizonyos dermatoiógiai kóros állapotok gyógykezelésére alkalmas naftalinszármazékok előállítására. Kiterjed a találmány ilyen naftalinszármazékokat hatóanyagként tartalmazó, bizonyos krónikusan visszatérő papulás-pikkelyes dermatózisok, például a pszoriazis gyógykezelésére előnyösen alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítására. A pszoriazis olyan bőrbetegség, amelyet többek között a l'clhámscjlck túlságos szaporodása jellemez, ezek a szaporodó sejtek erősen tapadva maradnak a bőrfelületen és így pikkelyes foltokat képeznek, amelyek jellemzők erre a betegségre. A jelenleg rendelkezésre álló kezelési módok, amelyek nem eredményeznek gyógyulást, csupán könnyítik a betegség tüneteit, a túlságos felhámsejt-szaporodást igyekeznek gátolni, mégpedig vagy hormonszerü hatóanyagok, mint kortikoszteroidok alkalmazásával, vagy a rákos megbetegedések kemoterápiás kezelésére használatos szerekkel rokon vegyületek, mint hidroxi-karbamíd, metotrexát vagy nitrogénmustárok alkalmazása útján. Az említett szerek ugyan hatásosak bizonyos mértékben, azonban számos nem kívánatos mellékhatásuk is van, így vese-izgatást, máj-toxikusságot és eritémát is okozhatnak. A találmány szerinti új vegyületek rokonai körében ismeretesek már a 2 - metoxi - 1,4 - di(acetil - oxi) - naftalin, a 2 - etoxi - 1,4 - di(acetíl - oxi) - naftalin [vö. : J. Am. Chem. Soc. 48, 2922-2937 (1926); Gazy: Chem. Ital. 73, 225-240 (1943), anélkül azonban, hogy bármilyen hasznos biológiai aktivitásukat felismerték vagy leírták volna. Bizonyos naftokinonszármazékokról viszont ismeretes, hogy hatásosan alkalmazhatók a pszoriazis kezelésére (vö, például 4 229 478 sz. amerikai egyesült államokbeli és 1 243 401 sz. brit szabadalmi leírás), ezek a vegyületek azonban több szempontból hátrányosak, bőrizgató hatásuk van, megfestik a bőrt és szeuzitizálják a kezelt beteget. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti vegyületek szintén hatásos szerek pszoriazis ellen, de kevésbé bőrizgaló hatásúak, nem festik meg a bőrt és nem szenzitizálják a beteget a pszoriazis kezelése során. Emellett további előny, hogy a találmány szerinti vegyületek nagyobb stabilitást mutatnak a pszoriazis kezelésére általában szokásos helyi alkalmazású gyógyszerkészítményekben. A találmány tehát elsősorban új, a pszoriazis gyógykezelésére előnyösen alkalmazható, helyi alkalmazású gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik; ezek a gyógyszerkészítmények hatóanyagként valamely (I) vagy (F) általános képletű vegyüíetet - e képletben Rl jelentése 1-12 szénatomos alkilcsoport vagy fenoxiesoport; R2 jelentése hidrogénatom vagy 1 — 6 szénatomos alkilcsoport; R3 jelentése halogénatom és m = 0, 1 vagy 2; W jelentése 1 - 7 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport -tartalmaznak és előállításuk a fenti meghatározásnak megfelelő (1) általános képletű vegyidet helyi kezelés céljaira alkalmas vivőanyaggal, liígítószcrrcl cs/vagy gyógyszerészeti segédanyaggal való összekeverése útján történik. A találmány további tárgya eljárás az (I) általános képlet szükebbkörü esetét képező (F) általános képletnek megfelelő új naftalinszármazékoknak — e képletben R1 jelentése I- 12 szenatomos alkoxiesoport vagy fenoxiesoport; R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; R3 jelentése halogénatom és m = 0, 1 vagy 2; W jelentése I -6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport; azzal a megszorítással, hogy m jelentése nem lehet 0, ha R“ helyén meloxicsoport vagy etoxiesoport, R2 helyén hidrogénatom és W helyén metilcsoport, vagy pedig ha az R! helyén metoxiesoport, R2 helyén metilcsoport és W .helyén metilcsoport áll - előállítására, még pedig oly módon, hogy valamely (IX) általános képletű vegyüíetet — ebben a képletben R1, R*. R3 és m jelentése megegyezik az (F) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel - valamely acilezőszerrel, előnyösen savanhidriddel reagáhatunk. A fenti megszorítás körébe eső (I) általános képletű vegyületek, vagyis azok, amelyek képletében m = 0, R1 jelentése metoxi- vagy etoxiesoport, R2 jelentése hidrogénatom es W jelentése metilcsoport, vagy pedig rn = 0, R’ jelentése metoxiesoport, R2 jelentése metilcsoport és W jelentése is metilcsoport, már ismertek és így előállításuk nem tartozik a jelen találmány körébe. Ezeknek a vegyületeknek az előállítása a technika állásában leirt ismert módszerekkel, előnyösen a fent az (F) általános képletű vegyületek előállítására ieírt módszerrel történhet. E vegyületek gyógyászati hatása azonban eddig nem volt ismert, és így pszoriazis-elienes gyógyszerkészítmények előállítására hatóanyagként való alkalmazásuk ugyancsak a jelen találmány tárgyát képezi. A találmány szerinti eljárással előnyösen olyan (!). illetőleg (F) általános képletű vegyületeket állítunk elő és alkalmazunk hatóanyagként a gyógyszerkészítményekben, amelyekben az R3 szubsztituens a 6-helyzelben áll és bróm-, klór- vagy fluoratomot képvisel. Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek is, amelyekben a 6-helyzetben álló R3 szubsztituens bróm-, klór-, íluoratomot képvisel. Az utóbb említett előnyös vcgyülelcsoporton belül különösen előnyösek azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyek R1 helyén 1 — 3 szénatomos alkoxicsoportot, R2 helyén hidrogénatomot és W helyén 1 — 5 szénatomos alkilcsoportot tartalmaznak. Előnyösek továbbá az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek R1 helyén fenoxiesoportot tartalmaznak. Előnyösként kiemelendők még azok az (I) általános képletű vegyületek is, amelyek W helyén fenilcsoportot tartalmaznak. A találmány szerinti eljárással előállítható (1) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények bármely ismert és helyi alkalmazásra szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására szokásos eljárással előállíthatok. Az ilyen készítményekben a hatóanyag mellett a szokásos ismert és az adott célra alkalmas gyógyszerészeti vivőanyagok, hígítószcrck és/vagy segédanyagok bármelyike alkalmazható. A találmány szerinti (1) általános képletű hatóanyagot hatásos mennyiségben tartalmazó készítményekben a hatóanyag mennyiségi aránya - az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
