194532. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-klórozott klór-formiát-származékok előállítására
A találmány a-klórozott klór - formiát - származékok előállítási eljárására vonatkozik. Az (1) általános képlctű a-klórozott klór - formiát - származékot hosszú idő óta csak az RCH2OCOCl általános képletü klór - formiát - származékok fotokémiai klórozásával állították elő, amelynek során egyidejűleg nagy számú szekunder származék keletkezik. Ezeket a szekunder származékokat többé-kevésbé könnyen cl lehet különíteni a kívánt terméktől. Az utóbbi időben új eljárási dolgoztak ki elfogadható tisztaságú a-klórozott származékok előállítására, amelyet a 2.482.587 és a 2.516.075 számú közzétett francia találmányi bejelentésekben hoztak nyilvánosságra. Ez az eljárás azon alapszik, hogy foszgént reagáltatnak különböző szerkezetű aldehidekkel olyan katalizátor jelenlétében, amely a reakcióközegben ionpár létesítésére képes, amelyek egyike halogénatom, a másika pedig olyan kation, amely eléggé elkülönül az aniontól. Ez a tény nukleofil képességet biztosít neki, igy hatással van az aldehid-funkcióra vagy funkciókra. Ennek a nagyon mérgező reagensnek valójában különösen nagy a gőzlcnziója környezeti vagy magasabb hőmérsékleten. Éppen ezért szükségessé vált más általános eljárás kidolgozása a-klórozott klór - formiát - származékok előállítására, amely a gyakorlatban könnyebben megvalósítható ennél, különösen akkor, ha az egyszerűbb és biztonságosabb körülmények között vitelezhető ki. A találmány szerinti eljárás alkalmas nagy számú c-klórozott klór - formiát - származékok előállítására anélkül, hogy szükség lenne szigorú biztonsági körülmények közötti munkára és foszgén használatára. A találmány tárgya tehát eljárás (I) általános képletű a-klórozott klór - formiát - származékok előállítására, a képletben R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatom-« alkilcsoport vagy fenilcsoport. Az (I) általános képletü vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy CICOOCCl3 képletü triklór - metil - klór - formiátot egy RCHO általános képletü aldehiddel reagáltatunk piridin, dibutil - amino - klór - metil - dibutil -immónium - klorid, benzii - tributil - ammonium - klorid, kálium - klorid - koronaéter komplex jelenlétében. A reakció oldószerben vagy oldószer nélkül egyaránt végbemehet. Az alkalmazott triklór - metil - származék gőztenziója érezhetően kisebb a foszgén tenziójánál, ezenkívül jóval kisebb a kockázat a kezelés során. Ennek az előállítására például az Organic Synthesis 59, 195 - 201 (John Wiley and Sons) irodalmi helyen találunk útmutatást, és a metil - klór - formiát vagy dimetil-karbonát fotokémiai reakciója útján állítható elő. Aldehidként megemlíthetjük a formaldehidet, amely mennyiségileg reagál, ha megtesszük a szükséges intézkedéseket a polimerizáció megakadályozására. Más aldehidek, így az acetaldehid, valamint a benzaldehíd, szintén számításba jöhetnek. Olyan vcgyülclckkcnt, amelyek képesek felszabadítani megfelelő íonpárt a közegben, a piridint, a nitrogénen helyettesített karbamidokat, előnyösen a tetrabutil-karbamidot és a tetrametil-karbamidot, és ezek klórozószcrekkcl képezett reakciótcrmckcit, így az előzőleg megadott triklór - metil - származékokat említjük meg, valamint kálium-klorid is használható, amelynek a kationját egy koronaéter köti le. így a 15- korona - 6 - éter és kálium-klorid. A találmány szerinti eljárás megvalósításakor e vegyüld megfelelő mennyiségét visszük a reakcióelegybe. A megfelelő mennyiség az alkalmazott aldehid milyenségétől, valamint a vegyüld természetétől függően változik. Általában 0,02-0,2 mól% anyagot használunk 1 -3 mó!% aldehidre számítva. A találmány szerint a reagenseket oldószer nélkül ceagáltathatjuk különösen akkor, ha a reagensek a választott hőmérsékleten folyadékok, de végezhetjük a reakciót valamely közömbös oldószerben, illetve protoiimentes és nem-poláros vagy kevésbé poláros oldószerben, igy klórozott vagy nem-klórozott alifás szénhidrogénekben, így széntetrakloridban, kloroformban, metilén-kloridban vagy hexánban vagy valamely aromás szénhidrogénben, így toluolban és klór-benzolban is. Fontos csupán az, hogy vízmentes oldószereket használjunk, amelyek mentesek oldott hidrogén-kUnidiói, mert egyébként az eljárás hozama nagy mértékben csökken A reakcióelegy hőmérsékletét 0 °C és 50 °C között tartjuk. Az alkalmazott hőmérséklet a végtermék érzékenységének a függvénye. A találmány szerinti szintézis kivitelezésére ajánlott módszer a leggyakrabban abból áll, hogy az aldehidet és a klór-aniont felszabadító adalék-vegyületet összekeverjük egy harmadik oldószerrel, és szükség esetén hűtjük valamely reaktorban, amely nedvességtől mentes, és utána hozzáadjuk a triklór - metil - származékot a közeghez, szükség esetén melegítjük az elegyet, az alkalmazott reakcióhőmérséklet fenntartásához. A találmány szerinti eljárást a következőkben kiviteli példákkal is bemutatjuk, de a taiálmány köre nem korlátozódik csupán a példákban leírt módszerekre. A találmány szerinti eljárás jóval nagyobb reagensmennyiségekkel is könnyen megvalósítható. A találmány szerinti eljárás lehetővé teszi azt, hogy könnyen állítsuk elő az a-klórozott klór - formiát - származékokat, amelyek különösen bizonyos penicillinek és cefalosporinok előállításakor kerülnek felhasználásra annak érdekében, hogy védjék a karbonsav-funkciókat, továbbá azért, hogy javítsák az alapszerkezet terápiás tulajdonságait. Az a-kiórozott klór- formiát - származékok felhasználhatók tercieraminok szelektív N-dezalkilezésére is a morfinánsorban, amelyet például a Journal Organic Chemistry (1984-49. p 2081 -2082) irodalmi helyen írtak le. I. példa I-Klór-etil-klór-formiát előállítása Az alkalmazott reakció a következő: 2CHjCHO + CljCOCOCl----► 2CH3CH CIOCOCi. 3,52 g (0,08 mól) acetaldehidet és 1,6 g (0,004 mól) (IV) képletü dibutil - amino - klór - metil - dibutil - immónium - kloridot — amelyet úgy állítunk elő. hogy tetrabutil-kurbumidot és POCI,-at együtt melegítünk; POCI3 helyett alkalmazhatunk COCl2-et, Cl3COCOCl-ot vagy CljCOCOOCClj-at - bevi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
