194493. lajstromszámú szabadalom • Eljárás primicin tartalmú, kolloid állapotú alapgél és az azt tartalmazó készítmények előállítására
Vizsgálataink eredményeit az I. táblázat tartalmazza. I. táblázat Primicin alapgél és primicin-szulfát MIC és MBC értékeinek összehasonlítása 3 Vizsgálati anyag Primicin alapgél Primicin-szulfát koncentrációja MIC MBC MIC MBC (mg/liter) vizsgált törzsek (%) >20,0 _ _ _ « 20,0-2,5--1,25 3 3 1 1 0,62--2 3 0,31--0,16 2 13 6 14 0,08 33 51 14 33 0,04 33 32 37 24 0,02 25 1 13 21 0,01 4-27 4 A táblázat adataiból látható, hogy a primicin alapgél és a primicin-szulfát antibakteriális hatása között lényeges különbség nem volt. A primicin alapgél MIC értékei 0,01 és 1,25 mg/liter koncentrációtartományba estek, a vizsgált törzsek 50°/o-a 0,04 mg/liter alatti, 90%-a 0,08 mg/liter alatti hatóanyagkoncentráció esetén már gátolható volt a növekedésben. A baktericidhatás (MBC) a gátlóhatás (MIC) 1-4-szerese volt. Az összehasonlító anyagként vizsgált primicin-szulfátnál hasonló eredményeket kaptunk. Amint ezt a fenti mikrobiológiai vizsgálatok igazolják, a találmányunk szerinti eljárással előállított primicin alapgél sztöchiometriai arányban a primicin-szulfáttal mikrobíológiailag teljesen ekvivalens, tehát megőrzi az eredeti antibiotikum teljes kvalitatív és kvantitatív spektrumát, emellett minőségileg előnyösen más fizikokémiai tulajdonságokkal rendelkezik és toxikológiailag ártalmatlan. A találmányunk szerinti eljárással előállított primicin-tartalmú álapgél előállított készítmények előnyei a technika mai állását jelentő, hagyományos primicintartalmú készítménnyel összehasonlítva a következőkben foglalhatók össze. 1. A jelenleg kereskedelmi forgalomban lévő készítmény, az EbrimycinR gél 46%-os alkoholban oldott primicin-szulfátot tartalmaz. A magas alkoholkoncentráció miatt már egyszeri alkalmazása esetén is csípő fájdalomérzést vált ki, ennek kivédésére a készítményben helyi érzéstelenítő szeri, lidocaint alkalmaznak. Ezzel szemben a találmányunk szerinti eljárással előállított alapgélből rendkívül finom eloszlású vizes heterodiszperz rendszer, vizes emulzió készíthető, melynek lokális alkalmazása nem jár fájdalomkeltéssel. 2. Vizsgálatokat végeztettünk az amerikai Food and Drug Administration irányelveinek megfelelően, arra vonatkozólag, hogy milyen hatást gyakorolnak a bőr-, valamint az irharétegekre a hagyományos, forgalomban lévő primicin-tartalmú készítmény, illetve a találmányunk szerinti eljárással előállított primicinalapgél-tartalmú készítmények. Újzélandi vegyesnemű albino nyulakon végzett három hónapos dermális toxicitási vizsgálatok kórbonctani és kórszövettani jegyzőkönyvei azt igazolják, hogy a forgalomban lévő, 0,2% hatóanyag-tartalmú EbrimycinR gél alkalmazása súlyos bőr-, illetve irharéteg-elváltozásokat eredményezett. Azonos kísérleti körülmények között alkalmazva a találmányunk szerinti eljárással előállított primicinalapgél-tartalmú készítményt, melynek hatóanyag-tartalma primicinre számolva 1%, tehát az előzőnél ötszörösen magasabb koncentrációjú, a bőr-, illetve irharétegnek semmilyen károsodása nem volt tapasztalható, mely a készítmény alkalmazására lett volna visszavezethető. 3. A hagyományos primicin-tartalmú készítményekben az alkoholos oldás a fájdalomkeltésen kívül még egy hátránnyal jár. Az oldószer könnyen elpárolog és emiatt a hatóanyag felszívódása lelassul, biológiailag hozzáférhetetlen lesz. Ezzel szemben a találmányunk szerinti eljárással előállított készítményben az alapgélt alkotó oldószer, az N-metil-pirrolidon-2 (NMP) vízzel, zsírokkal jól elegyedik, és ez lehetővé teszi vizes készítmények formulázását, ahol ez az eset nem fordulhat elő. 4. Az előbbiekben említett oldékonysági különbségekből következően a készítményben maximálisan elérhető hatóanyag-koncentrációban is nagy különbség mutatkozik. Míg a forgalomban lévő primicin-tartalmú készítmény esetében a rossz oldékonyság miatt csak 0,2%-os hatóanyag-tartalom érhető el, mely sokféle terápiás célra nem elegendő, addig a találmányunk szerinti eljárással előállított primicin alapgél tartalmú készítményeknél 30% hatóanyag-tartalom is elérhető, mely 150-szeres növekedést jelent. Mivel a mikrobiológiai vizsgálatok bebizonyították, hogy a hagyományos primicin-tartalmú készítmény hatóanyagát, a primicin-szulfátot és a találmányunk szerinti eljárással előállított primicintartalmú készítmény hatóanyagát, a primicin alapgélt sztöchiometrikus arányban összehasonlítva azonos antibakteriális hatás volt észlelhető, akkor ez a készítményünkben lévő lényegesen nagyobb hatóanyag-koncentráció miatt lényegesen nagyobb hatást jelent. Mintegy 5-150-szeres hatékonyság-növekedés észlelhető a primicinalapgéltartalmú készítmények alkalmazása esetén. Ezért ez a készítmény nagyobb terápiás biztonsággal alkalmazható. Az így kialakított stabil gélforma alapanyagul szolgálhat primicin-tartalmú gyógyszerek, illetve állatgyógyászati készítmények előállítására, monoterápiában vagy más hatóanyagokkal kombinációban alkalmazva. Mivel a lokális fertőzések jelentős részében másod.lagos fertőzés is előfordul, amikor is a károsodott szöveteken más kórokozók is elbuijánzanak, így gombás fertőzés, illetve másodlagos gyulladás is felléphet. Ezért a lokális terápiában általában előnyben részesítik a különböző spektrumú, többirányú, illetve többféle hatást mutató készítmények alkalmazását, melyek pl. Gram(+), Gram(-)-szervezetekre ható anyagokat, goir baölő szereket, dezinficienseket, kemoterapeutikurrokat, és/vagy gyulladásgátlókat is tartalmaznak. Ugyanis amíg az orális gyógyszerelésben nincsen akadálya különböző orális gyógyszerformák egyidejű 4 194493 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
