194315. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szénhidráttartalmú antibiotikumok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194 315 2 A találmány tárgya eljárás gyógyhatású (!) általános képletű új vegyületek - amelyekben X hidrogénvagy klóratom és R hidrogénatom vagy metilcsoport -, valamint gyógyászatiig elfogadható sóinak előállítására. Bármelyik szénhidrát gyűrűhöz kapcsolódó szubsztituensek bármely lehetséges sztereokémiái konfigurációjúak lehetnek. Mindegyik szénhidrát gyűrűnek a konformációja lehet szék- és/vagy kádforma. Az új vegyületek baktériumellenes és rákellenes szerekként használhatók. A baktériumellenes hatásuk miatt az új vegyületeket antibiotikumoknak nevezzük a továbbiakban, noha nemantibiotikus hatást is kifejthetnek. A találmány szerinti vegyületeket az Actinomadura nembe tartozó új Actionomicetes faj felhasználásával állítjuk elő, amelyet most Actinomadura melliaura sp. nov. SCC1655-nek, korábban Actinomadura fulva sp. nov.-nak neveztünk. Az AT 2433 antibiotikum komplexet az új Actinomadure melliaura törzs biológiailag tiszta tenyészetének fermentálásával állítjuk elő. Az AT 2433 antibiotikum 4 komponensből áll, amelyek mindegyike az (I) általános képletnek felel meg. A négy komponens elegyét az AT 2433 antibiotikum komplexnek nevezzük. Az AT 2433 egyes komponenseinek a jele AT 2433 Aj, A2, Bj és B2, és az (I) általános képlettel, valamint az I. táblázatban található jelentésekkel határozhatók meg. I, táblázat AT 2433 komponens X R Aj Cl ch3 a2 a H Bj H ch3 Ba H H A találmány szerint az AT 2433 antibiotikum komplexet úgy állítjuk elő, hogy egy, az AT 2433 antibiotikum komplex előállítására képes Actinomadura melliaura sp. nov. törzset vizes, asszimilálható nitrogén-, és szénforrást tartalmazó táptalajon sülylyesztett, aerob körülmények között addig fermentálunk, amíg AT 2433 antibiotikum komplex képződik az említett törzs közreműködésével az említett táptalajon. Az AT 2433 antibiotikum komplexet kinyerjük és az AT 2433 Aj, A2, Bj és B2 jelű négy komponensére választjuk szét. Valamely (I) általános képletű vegyület és az AT 2433 antibiotikum komplex előállítására az Actinomadura melliaura mikroorganizmus biológiailag tiszta tenyészete előnyös, amelynek azonosítási száma ATCC 39691. Az AT 2433 antibiotikum komplex és az abból elkülöníthető négy vegyület különféle Gram-pozitív és ( .am-negatív baktérium ellen hatásos, és kísérleti állati tumor rendszerek, például egérben a P-388 leukémia ellen is fejt ki hatást. A találmány lehetővé teszi olyan gyógyászati készítmények előállítását is, amelyek X helyén hidrogén- vagy klóratomot és R helyén hidrogén- vagy metilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható sóikat inert gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy vivőanyaggal együtt tartalmazzák. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek alkalmasak valamely rosszindulatú daganatos megbetegedésben szenvedő emlős kezelési eljárására is, amely abban áll, hogy az említett, rosszindulatú daganatos betegségben szenvedőnek valamely (1) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sójának hatásos mennyiségét adjuk be. A találmány lehetővé teszi érzékeny baktériumok által okozott fertőzések kezelését is, oly módon, hogy az ilyen kezelésre szoruló betegnek az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sójának olyan mennyiségét adjuk be, amely ilyen fertőzés kezelésére elegendő. Az (I) általános képletnek megfelelő AT 2433 antibiotikum komplexet az SCC 1655 számmal jelölt, Actinomadura melliaura sp. nov. mikroorganizmus biológiailag tiszta tenyészetével állítjuk elő. Az Actinomadura melliaura SC 1655 törzset Bristol Cove (California) területén gyűjtött talajmintából izoláltuk. E mikroorganizmus egy másodlagos tenyészetét az „American Type Culture Collection -nél deponáltuk (Rockville, Maryland) ATCC 39691 nyilvántartási szám alatt. Az Actinomadura melliaura sp. nov. ATCC 39691 termelő törzs leírásához azokat a taxonómiai eljárásokat alkalmaztuk, amelyekre Gordon Gordon, R. W.: „Soma criteria for the recognition of Norcardia madurae (Vincent) Blanchard ’ J. Gen. Microbiol., 45, 355—364, 1966, Leudemann és Brodsky (Leudemann, G. M. And Brodsky, B., Micronomospora carbonacea sp. nov. and Eveminomicin-producing organism , Antimicrob. Agents Chemother., 47-52 (1964), Horan és Brodsky (Horan, A. C. and B. C. Brodsky: „A novel antibiotic-producing Actinomadura, Actinomadura kijaniata sp. nov. , Int. J. Syst. Bacteriol., 32, 195-200, 1982) Becker és munkatársai (Becker, B. Lechevalier, M. P. and Lechevalier, H. A.: „Chemical composition of cell wall preparations from^strains of various genera or aerobic actinomycètes , Appl. Microbiol., 13, 236—243,(1966), Lechevalier és Lechevalier (Lechevalier, M. P. and Lechevalier, H. A.: Chemical composition as a criteria in the classification of aerobic actinomycètes , Int. J. Syst. Bacteriol., 20, 487-493, (1970), Shirling és Gottlieb (Shirling, E. B. and D. Gottlieb: „Methods for characterization of Streptomyces species”, Int. J. Syst. Baceriol., 16, 313—340, (1966) és Waksman (Waksman, S. A.: „The Actinomycetales”, Vol. 2., The Williams and Wilkins Co., Baltimore, Md.) hivatkozott a fentebb felsorolt cikkekben. Az Actinomadura melliaura ATCC 39691 14—21 nap után 30°C-on jól növekszik Emerson NZA-glükóz, élesztőkivonat-glükóz, ISP 2, 6 és 7 agaron. A fentiek kivételével a legtöbb táptalajon csekély növekedés tapasztalható. A vizsgált táptalajokon diffundálódó színezékek nem képződtek. Czapek-agaron tömegesen fehér légmicélium képződik. A vegetatív micélium pigmentek színe a cserszínűtől az aranyon át a barnáig változik. A pigmentek le; írására használt színek a „Color Harmony Manuel (4. kiadás, Container Corp. of America, Chicago, 1958.) és a Descriptive Color Names Dictionary (Container Corp. of America, Chicago, 1050, Taylor, H. D., Knoche, L. and Granville, W. C.) színelnevezéseinek felelnek meg. A tenyészetek jellemzőit a IL táblázatban adjuk meg. _____ Az Actinomadura melliaura A TCC 3961 mikroszkopikus jellemzői: Vizes agaron 10—14 nap után 30 C-on bőséges, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
