194276. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 10- helyzetben kettős vagy hármas kötést tartalmazó csoporttal szubsztituált új szteroidok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 Analízis a CÎ6H3203 képlet alapján (mólsúly - 392,5): számított: C% 79,55 ;H% 8,21; talált: C% 79,6 ;H%8,3. Kromatografálás közben izolálunk még 247 mg kevésbé mobilis 70-izomert, melyet ugyanúgy átkristályosítunk, metilénklorid és izopropiléter elegyéből és 121 mg terméket kapunk, amely 147 °C-on olvad [ck]d = —14° ± 2° (c = 0,5% e tan ólban). 10. példa 17<3-Hidroxi-3-oxo-10/3-(l -propinil)-19-nor-l 7a-pregna4,6,9(l l)-trién-21-karbonsav 7-laktonja A lépés: 3-Etoxi-l 7/?-hidroxi-l 0/3-(l -propinil)-19-nor- 17a-pregna-3,5,9(l l)-trién-21-karbonsav 7-laktonja 20,3 g 17/3-hidroxi-3-oxo-lO0-(l-propinil)-19-nor- 17a-pregna-4,9( 11 )-dién -21 -karbonsav-7-laktonnak (melyet a 7. példa analógiájára készítünk) 20 cm3 dioxánnal, 60 cm3 ortohangyasav-etilészterrel és 0,6 g para-toluol-szulfonsav-monohidráttal képezett elegyét szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük. Hozzáadunk 4 cm3 trietilamint és az egészet lassan 200 cm3 nátriumhidrogén-karbonát-oldatba öntjük, majd a csapadékot diklórmetánnal extraháljuk. 31,1 g terméket kapunk, melyet feloldunk 100 cm3 diklórmetánban. Az oldathoz lassan hozzáadunk 250 cm3 izopropilétert, majd lehűtjük. 5,8 g kristályt kapunk, op.: 210 °C. Az anyalúgokat besűrítjük és a maradékot kromatográfiásan tisztítjuk. Eluálószerként ciklohcxán és etilacetát 7 : 3 arányú elegyét használjuk. 13,2 mg azonos terméket kapunk, op.: 210 °C. B lépés: 17/3-Hidroxi-3-oxo-10j3-(l-propinil)-19-nor- 17cif-pregna-4,6,9(l l)-trién-21-karbonsav^-lakton. 5,8 g A lépés szerint kapott termék, 116 cm3 aceton és 5% víz, valamint 5,8 g klóranil elegyét szobahőmérsékleten 22 óra hosszat keverjük, majd 150 g 10%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát oldatnak és 150 g nátriumtioszulfát-oldatnak az elegyébe öntjük. Diklórmetánnal extraháljuk, az oldószereket lepároljuk és 6,9 g terméket kapunk, melyet sziliciumdioxidon kromatográfiásan tisztítunk és etilacetát és petroléter 1 : 1 arányú elegyével eluáljuk. 5,1 g terméket kapunk, melyet 20 cm3 diklórmetánban ismét feloldva átkristályosítunk és hozzáadunk 200 cm3 izopropilétert, így 4,77 g kristályt kapunk. Op.: 248 °C. 11. példa 1O0-(1 -Butinil)-17|3-hidroxi-3-oxo-19-nor-l 7a-pregna- 4,9( 11 )-dién-21 -karbonsav-7-lakton A lépés: 10|3-(But-l-inil)-3r3-(etilén-dioxi)-5a:-hidroxiösztra-9(l 1 )-én-l 7-on Etilacetilént buborékoltatunk 2,5 óra hosszat 330 cm3 etilmagnézium-bromid 0,5 n éteres oldata és 330 cm3 tetrahidrofurán elegyébe, majd 10 g 3,3- (etilén-dioxi)-5a, 10a-epoxi-l 7a-trimetilszililoxi-ösztra-9(l l)-én-l 7/3-karbonitrilt vezetünk be egyszerre. Az elegyet 40 50 °C-on melegítjük 4,5 óra hosszat, majd szobahőmérsékletre visszahűtjük és ammóniumklorid és jég elegyébe öntjük. Dekantálás és vizes mosás után kloroformmal extraháljuk, szárítjuk, szárazra pároljuk és a kapott 13 g terméket feloldjuk 100 cm5 etanolban, 95 C-on. Hozzáadunk 10 cm3 nátriumhidroxidot, 45 percig keverjük, majd az etanolt ledesztilláljuk és a maradékot kloroformban felvesszük, vízzel mossuk és szárítjuk és szárazra pároljuk. Az így kapott 9,3 g terméket sziliciumdioxidon kromatografáljuk. Petroléter és etilacetát 1 : 1 arányú és 1 ezrelék trietilamint tartalmazó elegyével eluáljuk. 4,6 g terméket kapunk. Rf = 0,35. A terméket feloldjuk 10 cm3 metilénkloridban, leszűrjük, hozzáadunk 30 cm3 diizopropilétert, és hűtés után elválasztjuk és 50 °C-on szárítjuk. 240 mg terméket kapunk, op.: 139 °C. Analízis a C24H32O4 képlet alapján, mólsúly 384,52, számított: C% 74,97; H%8,39; talált: C% 75,0 ; H% 8,5. B. lépés: lO0-(l-Butinil)-17/3-hidroxi-3-oxo-19-nor- 17a-pregna4,9(l l)-dién-21 -karbonsav-7-lakton 24 cm3 tetrahidrofuránt —50 °C-on 24 cm3 n-butil-litium 1,65 mólos hexános oldatához adunk, majd 15 perc alatt —50 °C-on hozzáadunk 4 cm3 allil-tetrametil-foszforodiamidátot 16 cm3 tetrahidrofuránban oldva. 1 óra hosszat —30 °C-on keverjük, majd az A lépésben kapott 1,92 g terméket 20 cm3 tetrahidrofuránban oldva hozzáadjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, 2 óra hosszat keverjük, majd 0 — +5 °C-on 40 cm3 2 n sósavat adunk hozzá, 30 percig keverjük, kloroformmal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. 3 g kapott terméket feloldunk 30 cm3 etanolban és nitrogénáramban 6 cm3 0,5 n sósavat adunk hozzá, miközben 50 °C-on melegítjük 2 óra hosszat. Szárazra pároljuk és a maradékot metilénkloridban felvesszük. Vízzel mossuk, majd szárazra pároljuk. 2 g kapott terméket sziliciumdioxidon kromatografálunk és petroléter és etilacetát 1 :1 arányú elegyével eluáljuk. A termék l,26*g, Rf= 0,22. A terméket feloldjuk visszafolyató hőmérsékleten 20 cm3 izopropiléterben. A fele térfogatra besűrítjük, a kristályosodás megindul, majd lehűtjük, elkülönítjük és jeges izopropiléterrel mossuk, 50 °C-on vákuumban szárítjuk. 880 mg terméket kapunk, melyet 8 cm3 izopropiléterben feloldva átkristályosítunk, leszűrjük, addig pároljuk be, amíg zavaros nem lesz, forrón kristályosítjuk, lehűtjük, elkülönítjük, petroléterrel mossuk, majd vákuumban 50 °C-on szárítjuk. 770 mg terméket kapunk, op.: 94 °C. Analízis a C2s H30O3 képlet alapján (mólsúly 378,48) számított: C% 79,33; H% 7,99; talált: C% 79,5 ;H%8,2. fájó = +35° ± 1° (c = 1% kloroform). 12. példa 17(3-Hidroxi-3-oxo-10/3-(l-pintinil)-19-nor-17«-pregna- 4,9( 11 )-dién-21 -karbonsav-7-lakton A lépés: 3,3-(Etiléndioxi)-5a-hidroxi-10/3-(l-pentinil)ösztra-9(l l)-én-17-on A 11. példa A lépésében leírt módon járunk el, ki194 276 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
