194276. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 10- helyzetben kettős vagy hármas kötést tartalmazó csoporttal szubsztituált új szteroidok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 194.276 pl. Lindlar katalizátor jelenlétében. A 10-helyzetben etinil-szubsztituenst tartalmazó vegyületeket halogénszukcinimiddel, előnyösen N-bróm- vagy N-klór-szukcinimiddel reagál tathatjuk. A műveletet előnyösen ezüstnitrát jelenlétében hajtjuk végre. A 17-helyzetben hidroxil-csoportot tartalmazó vegyületek acilezését ismert módon hajthatjuk végre. Például alkalmazhatunk anhidridet, acilhalogenidet, pl. ecetsavanhidridet, vagy acetilkloridot. Ezen vegyületek éterezését ismert körülmények között, például alkil-halogeniddel hajthatjuk végre. A kiindulási anyagként használt (II) általános képletű vegyiíletek előállítása például a következőképpen történik: 1. Egy (III) általános képletü vegyületet R’—C=C— Li általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol B, jelentése hi droxil-csoportot védő csoport és így (Iç) általános képletű terméket kapunk, amelyben B2 jelentése hidrogénatom, vagy az előző Bx csoport. Ebből a termékből először a hidroxil-védőcsoportot lehasítjuk, hogyha a védőcsoport már nem hasadt le az előző reakció során, majd oxidáljuk és így (II) általános képletű vegyületeket kapunk. 2. vagy egy R’—C=C—MgX általános képletű vegyületet egy (Ilii) általános képletű vegyülettel, ahol K jelentése a fenti — reagáltatunk és így (IV! ) általános képletű vegyületet kapunk, melyet lúgos hidrolízisnek alávetve a (II) általános képletű vegyülőt keletkezik. 1. Bj jelentésében a védőcsoport előnyösen acil, például benzoilcsoport. Az R’C=CLi általános képletű litiumvegyületet ismert módon állíthatjuk elő. A B( csoport hidrolízisét is ismert módon végezzük, ha már az előző reakció során nem hasadt le a védőcsoport. A hidrolízist bázikus közegben hajtjuk végre. A 17- helyzetben az oxidációt például piridiniumkromáttal hajthatjuk végre, melynek előállítása a Tét. Letters. No. 31 (1975) 2647. oldala szerint történik. Ilyen előállítási példát találhatunk a 0,023,856 számú európai szabadalmi leírás 5. példájában. 2. Az R’—C=CMgX általános képletű vegyület (Ilii) képletű vegyülettel történő reakcióját ismert körülmények között hajtjuk végre. Ha a szaggatott vonal egy harmadik vegyértékvonalat képvisel a szénatomok között, a magnéziumvegyületet in sítu előállíthatjuk, hogyha egy R’C=CH általános képletű terméket magnéziumvegyülettel, például etilmagnéziumbromiddal reagáltatunk. A reakciót oldószerben, pl. tetrahidrofuránban, vagy etiléterben végezzük. A (IVx ) általános képletű termék hidrolízisét ismert módon hajthatjuk végre, példákat a kísérleti részben közlünk. A (III) és (Ilii) általános képletű vegyületek ismertek, például a 2 377 417. számú francia szabadalmi leírásból, vagy ismert kiindulási anyagokból ismert módszerekkel állíthatók elő. A (I) általános képletű fenti vegyületek, valamint az oltalmi körbe tartozó lOß-etinil-1 70-hidroxi-ösztra- 4,9(11 )-dién-3 on és 10j3-etinil-l 70-acetoxi-ösztra-4,9 (1 l)-dién-3-on (I') általános képletű vegyületek igen értékes farmakológjai tulajdonságokkal rendelkeznek, különösen aldoszteron-antagonisták és a szerves kílium megőrzése mellett fokozzák a hidronátrium-diu“ rézist. Az (F) általános képletű termékek további előnye, hogy csak igen mérsékelt szekunder hormonális hatással rendelkeznek. Tesztet végeztünk a receptoron és az in vivo kísérletek különösen azt mutatták, hogy az (F) általános 10 képletű termékek kevésbé antian drogének, mint a korábban leírt antialdoszteron-termékek. Ezért a (F) általános képletű termékeket előnyösen alkalmazhatjuk különösen artériális magas vérnyomás ellen és szívelégtelenségek legyőzésére. 15 A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületekből — ahola szubsztituensek jelentése a fenti — gyógyászati készítményeket állíthatunk elő. A gyógyszerek között megemlítjük azokat az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógysze- 20 reket, ahol R jelentése hidrogénatom, 1—3 szénatomos alkil-csoport, hidroximetil- vagy fenil-csoport, R7 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, vagy acetiltio-csoport, X és Y jelentése olyan, hogy X jelentése hidroxil-csoport és Y jelentése —CH2CH2 C02M, ahol M jelentése alkálifématom, vagy Y jelentése hidrogénatom, vagy X és Y együtt (1) képletű csoportot képez. A találmány szerint előállított gyógyászati készítmények közül az alábbi (I) általános képletű terméke_ két nevezhetjük meg: 10ß-etinil-17ß-hidroxi-3-oxo-19-nor-17a-pregna-4,9 (1 l)-dién-21-karbonsav y-laktonja és 10ß-(l-propinil)-17ß-hidroxi-3-oxo-19-nor-17a-regna- 4,9(1 l)-dién-21 -karbonsav y-laktonja. A dózis függ az adagolás módjától és a kezelt álla- 35 toktól. Lehet például 5-500 mg, előnyösen 10—200 mg/nap felnőttnél orális adagolás esetén, az 1. példában leírt termékkel. A vegyületeket orálisan, rektálisan, transzkután vagy intravénás úton adagoljuk. Előállítható tabletta, 40 bevont tabletta, zacskó, kapszula, emulziós szirup, granula és injekció formájában. A vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények ismert módon állíthatók elő. A hatóanyagokat összekeverhetjük segédanyagokkal, amelyeket rend- 45 szerint a gyógyászati készítményekben alkalmazunk, ilyenek például a talkum, gumiarábikum, laktóz, magnéziumsztearát, keményítő, kakaóvaj, vizes vagy vízmentes közegek, állati vagy növényi eredetű zsírok, paraffinszármazékok, glikolok különböző nedvesítő, gg diszpergáló vagy emulgeálószerek és tartósítószerek. A találmány további részleteit a következő példákkal illusztráljuk. 1. példa 10(í-etiniM 7ß-hidroxi-3-oxo-19-n or-17a-pregna-4,9 (1 l)-dién—21 -karbonsav y-laktonja A lépés: (17S),3,3-etiléndioxi-l Oß-etinil-spiro(ösztra-9(1 l)-én-17,2’-oxirán)-5a-ol 3,06 g trimetilszulfóniumjodid 60 cm3 dimetilszulfoxiddal készített oldatát keverés közben hozzáadjuk 4,25 g 3,3-etiléndioxi-lO0-etini]-5a-hidroxi- 60 ösztra-9(l l)-én-17-on 60 cm3 te trahidrofuránnal ké-5
