194276. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 10- helyzetben kettős vagy hármas kötést tartalmazó csoporttal szubsztituált új szteroidok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 °C-on olvad. B lépés: lO0-(l-Propinil)-17í)-hidroxi-l7a-metil-ösztra4,9(ll)-dién-3-on 50 °C-on melegítünk, másfél óra hosszat 12 cm3 etanolban és 3,2 cm3 5 n sósavban 596 mg, előző A lépésben kapott terméket. Ezután a hőmérsékletet hagyjuk szobahőmérsékletre csökkenni és jeges vízbe öntjük az elegyet, ammóniával meglúgosítjuk az elegyet és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot sziliciumdioxidon kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként n-hexán és etilacetát 6 : 4 arányú elegyét használjuk. 438 g terméket kapunk, amely éterből átkristályosítva 130 °C-on olvad. [a]D = +95° ± 3° (c = 0,3% kloroform). Analízis: számított: C% 81,44; H% 8,70; talált: C% 81,4 ;H%8,9. 36. példa (17R,2’S)-2’-oxido-10|3-(l-propinil)-spiro-[ösztra4,9 (1 l)-dién-17,5’-l,2-oxatiolán]-3-on (A izomer) és (17R, 2’R)-2’-oxido-10í?-(l-propinil)-spiro-[ösztra4,9 (ll)-dién-17,5’-l,2-oxatiolán]-3-on (B izomer) A lépés: 17S-3,3-Etiléndioxi-lO0-(l-propinil)-spiro[ösztra-9(l l)-én-l 7,2’-oxirán]-5a-ol Szobaliőmérsékleten nitrogénatmoszférában 16,8 cm3 káliumterc-butilát 2,4 mólos tetrahidrofurános oldatát 10 perc alatt hozzáadjuk 10 g, 4. példa A lépése szerinti 3,3-etilén-dioxi-10íl-(l-propinil)-5a-hidroxi-ösztra-9(l l)-én-l 7-on 140 cm3 tetrahidrofurános oldatához, majd 6,88 g trimetilszulfóniumjodid 138 cm3 dimetilszulfoxiddal készített oldatát adjuk hozzá egy óra alatt keverés közben. Az elegyet 200 cm3 jeges vizes félig telített ammóniumklorid-oldathoz adagoljuk és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot sziliciumdioxidon kromatografáljuk és eluálószerként n-hexán és etilacetát 1 ezrelék trietilamint tartalmazó 7*3 arányt! elegyét használjuk. 8,79 g terméket kapunk. B lépés: 3,3-Etiléndioxi-10/l-(l-propinil)-5a, 170-dihidroxi-17a-[2-(terc-butil-szulfinil)-etil]-ösztra-9(l Íjén 5 °C-on 70 perc alatt 98,8 cm3 butillitium 1,6 mólos hexános oldatát adjuk 19,6 cm3 metil-terc-butilszulfoxid 164 cm3 te trahi drofuránnal készített oldatához és az egészet 15 percig keverjük. 10 perc alatt 3,13 g, A lépés szerinti termék 16,2 cm3 tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá és 10 percig keveijük, mialatt a hőmérsékletet *5 °C-on tartjuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni. A reakcióelegyet 89 óra hosszat keverjük, majd lehűtjük 5 °C-ra és 50 cm3 telített vizes ammóniumklorid-oldatot adunk óvatosan hozzá, majd etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot sziliciumdioxidon kromatografáljuk, eluálószerként metilénklorid és aceton 1 ezrelék trietilamint tartalmazó 6 : 1 arányú elegyét használjuk. 1,19 g A izomert é» 2,3 g szennyezett B izomert választunk el. C lépés: 1. 100-(l -Propirtil)-l 70-hidroxi-l 7a-[2-(terc-butil-szulfinil)-etil]-ösztra4,9(l l)-dién-3-on (A izomer) 1.2 g, B lépés szerinti A izomert másfél óra hosszat melegítünk 50 °C-on 20 cm3 etanolban és 20 cm3 5 n sósavban. Hűtés után ammóniát adunk hozzá, majd részben bepároljuk és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot felvesszük 20 cm3 metanolban, visszafolyatásig melegítjük, hűtjük, szeparáljuk és szárítjuk. 0. 92.g 178 °C-on olvadó, cím szerinti terméket kapunk. 2. 10ß-( 1 -Propinil)-l 7/Műdroxí-l 7a-[2-(terc-butil-szulfinil)-etil]-ösztra4,9(l l)-dién-3-on (B izomer) 2.3 g, B lépés szerint kapott B izomert két óra hosszat melegítünk 50 °C-on 68 cm3 etanolban és 17 cm3 5 n sósavban, majd lehűtjük, jeges vízre öntjük és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot sziliciumdioxidon kromatografáljuk, eluálószerként metilénklorid és aceton 6 :4 arányú elegyét használjuk. 1,266 g kívánt terméket kapunk, melyet éterből kristályosítunk. Op.: 165-166 °C. D lépés: 1. (I 7R,2’S)-2’-oxido-10ß{l -propinil)-spiro-[ösztra- 4,9(1 l)-dién-l7,5’-l ,2-oxatioldnj-3-on (A izomer) 0,415 g N-klórszukcinimidet hozzáadunk a C lépésben kapott, 1,223 g B izomert tartalmazó, 15 cm3 tetrahidrofuránnal és 7 cm3 vízzel készített oldathoz. 35 percig keverjük, majd az elegyet vízzel hígítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot sziliciumdioxidon kromatografáljuk, eluálószerként etilacetát és ciklohexán 7 : 3 arányú elegyét használjuk. 1,06 g nyers terméket kapunk. A terméket 6 cm3 etanolban felvesszük és bepároljuk, hogy beinduljon a kristályosodás, majd lehűtjük, izoláljuk és szárítjuk, így 0,586 g kívánt terméket kapunk. Op.: 210 °C. Md = —5,5° ± 2° (c = 0,5% kloroform) Analízis: számított: C% 71,84; H% 7,34; S% 8,34 talált: C% 72,1 H% 7,4 S%8,3. 2. (17R,2'R)-2’-oxido-10j3-(l-propinil)-spiro-[ösztra- 4,9(1 l)-dién-17,5’-l,2-oxatiolán]-3-on (B izomer) A D lépés szerint járunk el, kiindulási anyagként 0,415 g N-klórszukciniinidet és 1,068 g, C lépés szerint kapott A izomert használunk 15 cm3 tetrahidrofuránban és 7 cm3 vízben. 0,48 g terméket kapunk, amely 198 °C-on olvad. [a]u = +3,50° ± 2° (c - 0,5% kloroform). Analízis számított: C% 71,84; H% 7,34; S% 8,34 talált: C% 71,5 H% 7,5 S%8,2. 194.276 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 80 15
