194276. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 10- helyzetben kettős vagy hármas kötést tartalmazó csoporttal szubsztituált új szteroidok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 arányú elegyét használjuk, majd etiléterből kristályosítva 372 mg terméket kapunk. Op.: 147-148 °C. [í*]D * *56 °C ± 5 °C (c = 0,2% kloroform) 28. példa lOfhEtinil-170-hidroxi-17a-propil-ösztra-4,9(l 1 )-dién-3-on A lépés: 3,3-Etilén-dioxi-10í?-etinil-5a, 17/3-dihidroxi- 17a-propil-ösztra-9(l l)-én A 27. példa A lépése szerint járunk el, kiindulási anyagként 465 mg réz(I)-bromidot 90 cm3-t az etilammóniumnromid 0,7 mólos tetrahidrofurános oldatából és 4,65 g, 1. példa A lépése szerinti terméket használunk. Etilacetáttal extraháljuk az elegyet és sziliciumdioxidon kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként ciklohexán és etilacetát elegyét használjuk. 4,375 g terméket kapunk. B lépés: lO0-Etinil-17/3-hidroxi-17a-propil-ösztra-4,9 (1 l)-dién-3-on 21 cm3 5 n sósavat hozzáadunk az előző A lépésben előállított 4,2 g 3,3-(etilén-dioxi)-lO0-etinil-5a, 170-dihidroxi-17a-propil-ösztra-9(l l)-én 130 cm3 etanollal készített oldatához és az egészet 2,5 óra hosszat melegítjük 55 °C-on, keverés közben inert atmoszférában. Ezután részben bepároljuk, etilacetáttal hígítjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot sziliciumdioxidon kromatografáljuk és eluálószerként ciklohexán és etilacetát 8 :2 arányú elegyét használjuk. 2,8 g terméket kapunk, op.: 167 °C, izopropanólból történt átkristályosítás után. [a]o = *58,5 0 ± 2,5° (c = 0,5% kloroform). 29 * * * 29. példa 10/3-Etinil-17(3-hidroxi-17a-butil-ösztra4,9( 11 )-dién-3 - on A lépés: 3,3-Etiléndioxi-10/3-etinil-5ö, 17/3-dihidroxi- 17a-butil-ösztra-9(l l)-én 100 mg réz(l)-bromidot 30 percig keverünk + 7 °C- on 18 cm3 n-propil-magnézium-broinid tetrahidrofurános oldatában és az 1. példa A lépése szerinti 1 g terméket 10 cm3 tetrahidrofuránban oldva hozzáadjuk. A hőmérsékletet hagyjuk szobahőmérsékletre visszatérni, az elegyet 45 percig keverjük, majd jéggel hűtött telített vizes ammóniumklorid-oldatra öntjük, majd etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és szárazra pároljuk, a maradékot sziliciumdioxidon kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként ciklohexán és etilacetát 6 : 4 arányú és 1 ezrelék trietilanúnt tartalmazó elegyét használjuk. Éterből kristályosítva 1 g terméket kapunk, op.: 130 °C. B lépés: 10f3-Etinil-17(3-hidroxi-17a-bütil-ösztra-4,9 (1 l)-dién-3-on 870 mg, A lépésben kapott terméket 6 óra hosszat 40 °C-on keverünk, majd 16 óra hosszat szobahőmérsékleten 26 cm3 e tan ólban és 34 cm3 2 n sósavban tovább keverjük. Az elegyet jeges vízbe öntjük, koncentrált ammóniával meglúgosítjuk és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk, szárazra pároljuk, a maradékot sziliciumdioxidon kromatografáljuk. Eluálószerként ciklohexán és etilacetát 6 ^arányú elegyét használjuk. Izopropiléterből átkristályosítva 654 mg 134 °C-on olvadó terméket kapunk. [ö]d = *45,5 ± 2° (c = 0,5% kloroform) Analízis: számított: C% 81,77; H% 9,15; talált: C% 82,0 ; H% 9,2. 30. példa 10/3-Etinil-l 7/3-hidroxi-l 7a-(2-propép-l -il)-ösztra-4,9 (1 l)-dién-3-on. A lépés: 3,3-Etiléndioxi-10(3-etiníl-5a, 170-dihidroxi- 17a-(2-propén-l -il)-ösztra-9(l l)-én 1 g 3,3-etiléndioxi-10/3-etinil-5a-hidroxi-ösztra-9 (1 l)-én-l 7-on és 8 cm3 tetrahidrofurán oldatát 10 percen belül bevezetjük 15,6 cm3 allilammóniumklorid 0,9 mólos oldatába és 4 óra hosszat keverjük. Az elegyet ezután telített vizes ammóniumklorid-oldatra öntjük 0 °C-on és metilénkloriddal extraháljuk. Az oldószert lepároljuk és sziliciumdioxidon kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként hexán és etilacetát 1 :1 arányú elegyét használjuk, amely 1% trietilamint tartalmaz. 987 mg terméket kapunk. B lépés: lO0-Etiníl-170-hidroxi-17a-(2-propén-l-il)ösztra-4,9(l l)-dién-3-on 940 mg, A lépésben kapott terméket 7 óra hosszat keverünk szobahőmérsékleten, majd 3 óra hosszat továbbkeverjük 50 °C-on 20 cm3 etanolban és 5 cm3 5 n sósavban. Hűtés után ammóniával semlegesítjük, metilénkloriddal extraháljuk, az oldószert lepároljuk és a maradékot sziliciumdioxidon kromatografáljuk. Eluálószerként ciklohexán és etilacetát 7 : 3 arányú elegyét használjuk. Etanolbol átkristályosítva 475 mg terméket kapunk, amely 150 °C-on olvad. Analízis a Cj3H280j képlet alapján (mólsúly 336,477): számított: C% 81,9; H% 8,60 talált: C% 82,1 ; H% 8,39. 31. példa 100-Etinil-l 70-hidroxi-l 7a-(3-hidroxi-propil)-ösztra- 4,9(1 l)-dién-3-on A lépés: 3,3-EtiIéndioxi-lO0-etinil-5a, 170-dihidroxi- 17«-[3-(l ,1 -dimetil-etoxi)-propil]-ösztra-9(l l)-én 1. Magnézium-vegyület előállítása Inert atmoszférában 16 g magnéziumot 60 °C-on 200 cm3 tetrahidrofuránban melegítünk. Néhány csepp 1,2-dibrómetánt adunk hozzá, majd 30 perc alatt hozzáadunk 49,7 g 3-(l ,l-dimetil-etoxi)-l-klórpropánt 100 cm3 tetrahidrofuránban oldva és 3 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. 2. Kondenzálás A fent előállított magnéziumvegyületből 64 cm3-t etiléterben visszafolyató hűtő alatt melegítünk inert atmoszférában, majd 4 g 3,3-etiléndioxi-lO0-etinil- 5a-hidroxi-ösztra-9(ll)-én-17-ont adunk hozzá. Az egészet visszafolyató hütő alatt melegítjük 42 óra hosszat, majd kétszer 96 cm3 magnézium-vegyületet 194.276 5 0 (5 20 25 30 35 40 45 50 55 60 13
