194273. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tumorellenes vegyületek előállítására
1 2 víz/metanol (9 : 1, tf : tf) elegyet használva nagynyomású folyadékkromatográfiával tisztítjuk 4 ml/perc átfolyási sebességgel. 10 mg alfa-l -(2-aniino-6-oxolH,9H-purin-9-il)-2-dezoxi-2,2-difluor-ribózt és 5 mg béta-1 ~(2-amino-6-oxo-l H,9H-purín-9-íl)-2-dezoxí-2,2-A biológiailag vizsgált vegyületeket a következők szerint állítjuk elő: Í0 ml abszolút etanolban oldott 0,26 g l-(2-kIór-6- oxo-lH,9H-purin-9-il)-2-dezoxi-2,2'difluor-ribóz és 1- (2-klór-6-bróm-9H-purin-9-il)-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz elegyébe 0 °C körüli hőmérsékleten vízmentes ammóniát vezetünk be 20 percen át. Az edényt lezárjuk és 16 órára 150 °C hőfokú olajfürdőbe tesszük. Ezután az illékony alkotórészeket csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a maradékot szokványos módszerekkel tisztítva 9,6 mg alfa-l-(2-klór-6-amino-9H-purin-9-il)-2-dezoxi-2,2-difiuor-ribózt nyerünk M/e = 322 értékkel; 8,2 mg béta-l-(2-kiór-6-amino- 9H-purin-9-il(-2-dezoxi-2,2-difluor-ribózt, amelynek m/e értéke = 322 és NMR adatai :(CD3OD, 300 mHz, delta) 3,8-4,65 (m, 4H), 4,93 (bs, 4H), 6,25 (dd, 1H), 8,35 (s, 1H); 6,5 mg alfa-és béta-1-{2,6-diamino-9H-purin-i-iI)-2-dezoxi-2,2-dífluor-ribózt, amelynek (m+1 )/e értéke 304 (számított 303.1017; mért: 303.1009); 9,0 mg l-(2-amino-6-oxo-lH,9H-purm-9- il)-2-dezoxi-2,2-difluor-ribózt, amelynek (m+H)/e, számított és mért m/e értéke 304.0857; és az NMR (CDjOD, 300 mHz, delta) 3,85-4,65 (m, 4H), 4,9 (bs, 5H), 6,15 (dd, 1H), 7,98 (s, 1H); és 9,0 mgalfa- és béta-1 -(2,6-dioxo-1 H,9H-purín-9-il)-2-dezoxi-2,2- diíluor-ribózt, m/e - 304. A találmány szerinti vegyületeket az emlősökben feltételezhető valódi daganatok kezelésére használhatjuk, aminek lényege, hogy az ilyen emlős számára, amely rászorul e kezelésre, az (IV általános képletű vegyületek valamelyikének gyógyászatilag hatékony mennyiségét adagoljuk. A módszer magába foglalja a vegyületek emlősöknél való alkalmazását a legváltozatosabb utakon, beleértve a perorális, rektális, transzdermális, szubkután, intravénás, intramuszkuláris vagy intranazális alkalmazási módot. * A „gyógyszerészetileg hatékony mennyiség” kifejezés a (II) általános képletű vegyület olyan alkalmas mennyiségére vonatkozik, amely emlősökön kemoterápiás hatás kifejtésére képes. A hatékony vegyületek hatásukat az adagolás széles skáláján képesek kifejteni. így például a napi adagok szokásos esetben a 0,1 és 1.200 mg/testsúly kg határán belül esnek. Felnőtt emberek kezelésében 0,1 és 50 mg/kg az előnyös, egyetlen adagban vagy megosztva. Mindazonáltal érthető, hogy a vegyület ténylegesen alkalmazandó mennyiségét az orvos fogja meghatározni a számottevő körülmények fényében, köztük a kezelendő állapot, a beadásra kerülő sajátos vegyület, a beadás választott útja, az egyedi páciens kora, súlya és reagálása, a páciens tüneteinek komolysága; éppen ezért a fentebbi adagolási határok megadása nem célozza a találmány terjedelmének bármely módon való korlátozását. A „feltételezett valódi daganat” kifejezés a leírásban az (II) általános képlet szerinti vegyületekkel kezelhető abnormális szövetburjánzást jelenti emlősökön. A (II) általános képlet szerinti vegyületek mind a szolid, mind a nem-szolid daganatokra hatnak és a vegyületek alkalmasak a gyorsan osztódó sejtek növekedésének befolyásolására, e vegyületek sejtméreg jellege folytán. E vegyületek sajátos vonása, hogy hatásspektrumuk széles, aminek folytán a daganatok számos változata ellen hatásosak. A találmány szerinti vegyületek előnyösen gyógyszerformaként adhatók. Ezek a találmány szerinti (II) vagy (III) képletű vegyületek valamelyikét gyógyszerészeti vivő-, hígító- vagy kötőanyaggal együtt tartalmazza. A gyógyszerformában a hatóanyag 1 súly% és 90 súly% határok közötti mennyiségben van jelen. A hatóanyagot vivőanyaggal keverjük, vagy azzal hígítjuk, vagy vivőanyagba zárjuk, amelynek alakja kapszula, zacskó (sachet), papír vagy egyéb tartály lehet. Amikor a vivőanyag hígítószerként szolgál, lehet szilárd, félszilárd vagy cseppfolyós anyag, ami a hatóanyag vivőanyagként, kötőanyagként vagy közegeként szolgál. így a készítmények formája lehet: tabletta, püula, por, szögletes cukorka, zacskó (sachet), ostyátok, elixir, szuszpenzió, emulzió, oldat, szirup, aeroszol (szilárd vagy cseppfolyós közegben), kenőcsök, melyek egészen 10 suly%-ig tartalmazzák a hatóanyagot, lágy és kemény zselatin kapszulák, végbélkúpok, steril injekciós folyadékok és sterilen csomagolt porok. Az alkalmas vivő-, kötő- és hígítóanyagokra né- Jiány példa: laktóz, dextróz, szukróz, szorbit, mannit, keményítők, gumiarabikum, kalcium-foszfát, alginátok, tragakanta, zselatin, kalciunvszilikát, mikrokristályos cellulóz, polivinil-pirrolidon, cellulóz, víz, cukorszirup, metil-cellulóz, metil- és propil-hidroxi-benzoátok, talkum, magnézium-sztearát és ásványolaj. A gyógyszerformák tartalmazhatnak még pótlólagosan kenőanyagokat, nedvesítőszereket, emulgeáló- és szuszpendálószereket, konzerválószereket, édesítőszereket, vagy ízesítőszereket. A találmány szerinti készítményt olyan formába célszerű hozni, amely gyorsan és hosszú időn át ad le hatóanyagot, miután azt jól ismert módszerekkel a páciensnek beadták. A gyógyszerkészítményeket célszerű egységadagokban előállítani, úgy, hogy minden egység 5 és 500 mg közötti hatóanyagot, még inkább szokásosan 25 és 30 mg közötti mennyiségben, tartalmazzon. Az „egységadag” kifejezés olyan fizikailag elkülönülő egységeket jelent, amelyek emberi egyedeknek és emlősöknek egyedi adagként beadhatók és amelyek minden egysége a hatóanyag olyan előre meghatározott mennyiségét tartalmazza, alkalmas gyógyszerészeti vivőanyaggal együtt, amely mennyiség előzetes számítások szerint képes a kívánt hatást kifejtésére. A következő gyógyszerformázási összetételek olyan különleges összetételek, amelyek a találmány tárgyát képező vegyületeket tartalmazzák. Az összetételekben hatóanyagként az (I) képlet szerinti vegyületek bármelyike alkalmazható. A példák csak szemléltetésre szolgálnak és nem céljuk, hogy a találmány 194.273 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
