194273. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tumorellenes vegyületek előállítására
1 2 Az aktiválást legkönnyebben úgy valósíthatjuk meg, hogy a reakdóelegyben ultrahang energiát alkalma* zunk. Az Ilyen eszközzel való aktiválás ellensúlyozza kis mennyiségű víz jelenlétét a reakdóelegyben, s Így • vízmentes körülmények biztosítása elkerülhető és ugyancsak elkerülhető annak szükségessége Is, hogy aktivált fémet készítsünk és tároljunk. Mindazonáltal, kívánság esetén a fémet lehet a szakmában Ismert hagyományos módszerekkel is aktiválni. A fémből a legelőnyösebb mennyiség a közel ekvimolekuláris. A reakciót éterekben, mint tetrahidrofurán vagy dletiléter, mérsékelt hőfokon végezhetjük. A reakció körülményei között iners más szerves oldószerek is használhatók, például halogénezett alkánok, mint kloroform, diklór-metán vagy triklór-etán vagy aromás oldószerek, például benzol, toluol és xilolok. A szobahőfoktól 150 °C-ig teijedő tartományban bármely hőfokot alkalmazhatunk, de a szobahőfok és 80 °C közötti az előnyös. Néhány perctől néhány óráig teijedő időtartam alatt jó kitermelések érhetők el. A reakdó exoterm és az elegy hűtést igényelhet, attól függően, hogy milyen a reakció mérete, és hogy a reagenseket milyen ütemben adagoljuk. Az első reakcióterméket az (1) képlet szerinti 3- dioxolanil-2,2-difiuor-3-hidroxi-propionát, ahol R10 és R11 jelentése a fentebb megadott. A 3-R-hidroxi közbenső termék aránya 3-S-hldroxl enantiomeijéhez képest rendszerint 3 : 1. A 3-R- hidroxi enantiomer -v.iereokémiája a megfelelő ahhoz, hogy a ribóz származékot természetes konfigurációban állítsuk elő és így ez az első lépés kívánt enantiomer terméke. A 3-R-hidroxi enantiomert általában szilikagélen kromatográfiával tudjuk a 3-S-enantiomertől tisztán elválasztani, 0,5% metanolt tartalmazó kloroformmal eluálva. ? A bármely formájú hidroxl-propionátot nagyon enyhe körülmények között hidrolizálva az (m) képletü laktont kapjuk. A hidrolízis lépés megfelelő ellenőrzése esetén elszakad a ketonid funkció és az észtercsoport, s ezáltal egyetlen lépésben nyeljük a laktont. A hidrolizáló reagens előnyösen enyhén savas ioncserélő gyanta, amelyek közül a leginkább előnyös a Dow Chemical Company által gyártott Dowev 50W-X12. Lehet más enyhe hidrolizáló szereket is alkalmazni, jóllehet így nagyobb mennyiségű mellékterméket nyerhetünk. Például vizes ecetsavoldat vagy más, viszonylag erős savak, mint propionsav, hangyasav, klórecetsav, vagy oxálsav használhatók a hidrolízishez. Mielőtt a lakton keto-oxigénjét redukáljuk, a hidroxicsoportokat meg kell védeni. Szokványos reakciókörülményeket választunk, a választott védőcsoportoktól függően. Például a terc-butil-dimetil-szilil-csoport nagyon alkalmasan áll rendelkezésre trifluorometán-szulfonátja alakjában és a védőcsoport bevitelét valamely bázis jelenlétében vitelezzük ki, mint lutidin, piridln vagy hasonlók. Acil-védőcsoportokat - mint acetilcsoport, benzoilcsoport és hasonlók - úgy vihetünk be, hogy a laktont egy acilezőszerrel reagáltatjuk, például acil-kloriddal, -bromiddal, -cianlddal vagy -aziddal, vagy egy alkalmas anhidriddel. A reakciókat alkalmasan bázikus oldószerben vitelezzük ki, ilyen például a piridln, kinolin vagy izokinolin, vagy pedig tercier amin oldószerben, mint például a trietil-ámin, tributil-amin vagy metil-piperidln. A reakciót inert oldószerben is lefolytathatjuk, ehhez azonban savmegkötőt adunk, például tercier amint. A reakcióban kívánságra olyan acilező katalizátorok is használhatók, mint 4-dimetil-amino-piri* din vagy 4-pirrolldino-piridin. Az acilezési reakciók, amelyek a hidroxlcsoportokon védőcsoport jelenlétét kívánják meg, mérsékelt hőfokon -25 és +100 °C között kerülnek kivitelezésre. Az Ilyen acllezés 8 megfelelő karbonsavak savval katalizált reakcióival is eszközölhető, inert szerves oldószerben vagy tisztán. Olyan savkatalizátorokat használhatunk, mint kénsav, polifoszforsav vagy metánszulfonsav. Acil-védöcsoportokról úgy is gondoskodhatunk, hogy a megfelelő sav aktív észterét képezzük, például olyan észtert, amely diciklo-hexil-karbodiimiddel, adl-imidazolokkal, nitro-fenolokkal, pentaklór-fenollal, N-hidroxi-szukdnimiddel és 1 -hidroxi-benz-triazollal való reagáltatással képződik. Éter típusú védőcsoportokat úgy képezhetünk, hogy a laktont, például a megfelelő diazo-vegyülettel reagáltatjuk, mint diazo-metán, fenil-diazo-metán vagy szilil-diazo-metán. Az ilyen reakciókat általában oldószerben vitelezzük ki, ezek közé tartoznak az észterek, mint etil-acetát, halogénezett oldószerek, mint diklór-metán és kloroform és éterek, mint dietil-éter és tetrahidrofurán. Az eljárást rendszerint alacsony hőfokon, -50 és 0 °C között vitelezzük ki. Az ilyen étert kialakító reakciót olyan reagensek segítségével Is elvégezhetjük, mint trimetil-oxoszulfonium-hidroxid, trimetil-szulfonium-hidroxid és trime til-szelenonium-hidroxid, olyan oldószerekben, mint dimetilszulfoxid, dimetil-formamid, hexametil-sofzroamld, aceton vagy acetonitril. A fentebb tárgyalt szilil-védőcsoportokat hagyományos módszerekkel visszük rá a hidroxiesoportokra, mint a megfelelő szilil-karboxamiddal vagy bisz/helyettesített-szililj-karboxamiddal vagy megfelelően helyettesített szilazánnal való reakció útján. A megfelelően helyettesített szilil-metán-szulfonátokat, -toluolszulfonátokat vagy hasonlókat ugyancsak használhatunk. A reakdóelegyben rendszerint egy egyenértéksúlynyi bázis mennyisége szükséges, hacsak a reakcióban nem bázikus oldószert alkalmazunk. Miután a hidroxiesoportokat megvédtük, a lakton keto-oxigénjét alkohollá redukáljuk, ezáltal alakítva ki a védett 2-dezoxi-2,2-difluor-ribózt vagy -xilózt. A leginkább előnyös redukálószer a diizo-butil-alumínium-hidrid, melyet alacsony hőfokon, -100 és -20 °C határok között használunk. A redukdót rendkívül gondosan kell végezni, annak érdekében, hogy az olyan heves körülményeket elkerüljük, amelyek a gyűrűt az oxigénatomnál felhasítják. Más fémhidrideket, mint a széles körben használt litium-alumínium-hidrid, ugyancsak felhasználhatunk a redukcióban, de szükséges a hőfok meglehetős alacsony 194.273 5 10 16 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
