194271. lajstromszámú szabadalom • Eljárás makrolid antibiotikumok 20-amino-származékainak előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás makrolid antibiotikumok előállítására, és részletesebben eljárás a tilozin, dezmikozin, makróéin és laktenocin dihidro-tilozln (relomicin), dihidro-dezmikozin, dihidro-makrocin és dihidro-laktenocin nevű antibiotikumoknak a 20-as szénatomon módosított származékai előállítására, íAz ilyen vegyületeket antibiotikumokként használhatjuk, vagy antibiotikumok előállításához felhasználható köztitermékek. Uj, a korábbiaknál jobb antibiotikumokra folyamatosan szükség van. Az embereken fellépő betegségek kezelésére használható antibiotikumokon kívül az állatgyógyászatban is szükség van a korábbiaknál jobb antibiotikumokra. Az ilyen szerek keresése során kívánatos lehet például a nagyobb hatékonyság, a baktériumok gátlásának szélesebb spektruma, nagyobb in vivo hatékonyság, valamint előnyösebb gyógyszerkinetikai tulajdonságok (mint például jobb orális felszívódás, magasabb vér- és szövetszintek, hosszabb in vivo felezési idő, továbbá előnyösebb sebességgel vagy úton lejátszódó kiürülés, vagy előnyösebb sebességgel vagy úton lejátszódó metabolizmus). A tilozin az állatgyógyászatban jól ismert hatóanyag [lásd például Tetrahedron Letters (1970), 2339, továbbá a 3 178 341. számú amerikai szabadalmi leírást]. Már korábban is tettek kísérleteket arra, hogy a korábbiaknál előnyösebb tulajdonságú származékok előállítása céljából a tilozin és a tilozinhoz hasonló egyéb makrolid antibiotikumok szerkezetét módosítsák. így előállítottak nagyszámú származékot,, azonban a hatás kívánt mértékű fokozását eddig még nem sikerült elérni. Most azt találtuk, hogy ha a tilozin és a fentiekben említett, a tilozinhoz hasonló makrolid antibiotikumok 20-as aldehid-csoportját bizonyos gyűrűs aminok felhasználásával reduktív aminálás útján átalakítjuk, akkor lényegesen erősebb hatású származékokhoz jutunk. A találmány tárgya részletesebben, eljárás az (1) általános képletű, ahol R jelentése he te roa tómként egy nitrogénatomot tartalmazó 5—14 tagú monociklusos, 6—10 tagú biciklusos, 12-14 tagú triciklusos telített, vagy 5-6 tagú monociklusos vagy 9-11 tagú biciklusos részben telítetlen csoport, mely adott esetben hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil-, fenil-, di-(l —4 szénatomos alkil)-karbamoilcsoporttal vagy egy nitrogénatomot tartalmazó 5—7 tagú heterociklusos csoporttal szubsztituált, és a nitrogénatomon keresztül kapcsolódik a molekula többi részéhez, R* 3 hidroxilcsoport vagy mikaroziloxi-csoport és R4 jelentése (d) vagy (g) képletű csoport, R helyén telítetlen gyűrűs csoportként szerepelhet például 1,2,5,6-tetrahidro-piridin-l -il-; 1,2,3,4- tetrahidro-kinolin-141-; 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin- 2-U-; indol-l-il-; izoindol-2-il-; indolin 1-U-; izoindolin-2-il-; 2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-l-il-; 2,3, 4,5-tetrahidro-l H-2-benzazepin-2-il-; 2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-bcnzazepin-3-il-; pirrol-l-il-; lH-azepin-1- il-; karbanzol-9-il-; R helyén telített biciklusos vagy triciklusos csoportként szerepelhet példáid dekahidro-kinolin-141-; dekahidro-izokinolin-2-il-; dekahidro-ciklohepta[b] pirrol-l-il-; dekahidro-ciklohepta[c]pirrol-2-il-; dekahidro-ciklopent[c]azepin-2-il-; dekahidro-ciklopent[d] azepin-3-il-csoport; továbbá valamely azabicikloheptanil-csoport, mint például 3-azabiciklo{3.2.0]heptán- 3-il-csoport; valamely azabiciklooktanilcsoport, mint például 6-azabiciklo[3.2.1]oktán-6-il-csoport; valamely azabiciklononanalilcsoport, mint például 3-azabiciklo[3.2.2]-nonán-3-il-csoport; valamely azabicíklodekanílcsoport, mint például 4-azabiciklol|5.3.0]dekán-4-il-csoport; valamely azatriciklo-tetradekanil-csoport, mint például 2-azatriciklo16.2.2.23,6]tetradekán-2-il-csoport; továbbá l-aza-spiro[4.5]dekán-l-ilvagy dodekahidro-karbanzol-9-il-csoport. R helyén helyettesített gyűrűs csoportként szerepelhet például 1,3,3-trimetil-6-azabiciklo[3.2.1]oktán- 6-il-; 4piperidino-pieridin-l -il; 3,3,5-trimetil-hexaliidro-azepin-l-il; 4-hidroxi-piperidin-l-iI-; 3-(N,N-dietilkarbamoíl)-piperidin-l-il-csoport és más hasonlók. Az „1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot” viselő csoportokban az alkilcsoport lehet egyenes, elágazó vagy gyűrűs szénláncú. Az (1) általános képletű makrolid-származékokat a megfelelő (II) általános képletű, ahol R3 és R4 jelentése a fenti, és R5 jelentése formilcsoport, vagy -CH2 L általános képletű csoport, ahol L jelentése valamely olyan lehasadó csoport, amely valamely HR általános képletű, ahol R jelentése a fenti, aminnal lecserélhető, makrolid-származékokból kiindulva állítjuk elő. így a találmány értelmében az (I) általános képletű makrolid-származékokat előállíthatjuk például a (II) általános képletű aldehidek (ahol Rs jelentése formilcsoport), vagy másképpen a III általános képletű vegyületek reduktív aminálása útján. A kiindulási aldehidek lehetnek például az alábbi ismert, (II) képletű makrolid-vegyületek: R3 R4 tilozin mikaroziloxi micinoziloxi dezmikozin OH micinoziloxi makróéin mikaroziloxi (g) laktenocin OH (g) A tilozint és a Streptomyces fradiae NRRL 2702 vagy 2703 törzs tenyésztése útján való előállítását a 3 178 341. számú amerikai szabadalmi leírás ismerteti. Az említett amerikai szabadalmi leírásban megtalálhatjuk a dezmikozin leírását is, valamint a dezmikozinnak a tilozin enyhe körülmények között végzett, savas hidrolízise útján való előállítását is. A tilozint és a Streptomyces fradiae NRRL 2702 vagy 2703 törzs tenyésztése útján való előállítását a 3 178 341. számú amerikai szabadalmi leírás ismerteti. Az említett amerikai szabadalmi leírásban megtalálhatjuk a dezmikozin leírását is, valamint a dezmiko-194.271 S 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
