194270. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tilozin származékok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.270 2-védőcsoportnak a makrolidok területén jól ismert sok védőcsoport közül bármelyik kiválasztható, azonban amint előbb leírtuk, a terc-butil-dimetil-szilil-csoport kiemelkedően előnyös a jelen találmányban való felhasználásra, ___ Ha a 20-helyzetű aldehidcsoportot 20-imino-20- -dezoxo-származékként védjük, akkor az az előny is van, hogy a 4'''-hidroxilcsoport védése alatt keletkező melléktermék aldehidszármazékokat könnyebb kiküszöbölni, így a kívánt 4"'-hidroxil-védett származékokra jelentősen magasabb kitermeléseket érünk el. A "B" reakcióvázlat B3 lépésében az előbbi B2 reakciólépésben előállított vegyidet 2'-hidroxilcsoportját acilezzük, így 2'-acil-4 "-hidroxil-védett-20- -imino-20-dezoxo-tilozint kapunk. Az ehhez az acilezési lépéshez alkalmazott reakciókörülmények lényegében ismét hasonlók az előbb “A" reakcióvázlat A2 lépésében leírtakhoz. Ha a 2'- és 4"-acilcsoportok azonosak, akkor — amint előbb jeleztük — a B3 és B4 acilezési lépések egyesíthetők egyetlen B3' lépésben egyszerűen megnövelve az acilezőszer moláris mennyiségét, és katalizátorként valamilyen bázist, például piridint alkalmazva. A 2'-acil-4"'-hidroxil-védett-20-imino-20-dezoxo-tilozint utána a B4 reakciólépésben a 4"-helyzetű (és adott esetben a 3''-helyzetű) hidroxilcsoporton acilezzük, így 4"-acil-2'-acil-4"lvédett-20-imino-20-dezoxo-tilozint állítunk elő. A 4''- és 3''-acielzéshez szükséges reakciókörülmények lényegében hasonlók az "A" reakcióvázlat A3 lépésére előbb leírtakhoz. Amint az "A" reakcióvázlatban jeleztük, a 3-hidroxilcsoport előnyösen a 3''-acilcsoport bevitele előtt védendő. A "B“ reakcióvázlat B5 lépése a 4" -hidroxil-védőcsoport eltávolítását és így a kívánt 4"-acil-2'-acil-20-imino-20-dezoxo-tilozin előállítását jelenti. Ezt a reakciót hasonló körülmények között végezzük, mint amilyeneket az "A" reakcióvázlat A4 lépésében alkalmaztunk. A "B" reakcióvázlat B6 lépését, àmely a 4"-acil-20-imino-20-dezoxo-tilozint 4" "-oxo-2'-acil-4"-acil-20-imino-20-dezoxo-tilozinná alakítja Pfitzner-Moffatt-oxidációvalhajtjukvégre lényegében hasonló körülmények között, mint amilyeneket az előbb az "A" reakcióvázlat A6 reakciólépésére ítunk le. A “B" reakcióvázlat utolsó lépése, a B7 lépés a 2'-acilcsoport és a micinóz cukor eltávolítását jelenti lényegében az A7 reakciólépésre leírthoz hasonló módon. "C" reakcióvázlat Tilozin (1) 4 20-aldehid-származék képzése 20-imino-20-dezoxo-tilozin (2) 4 3-, 2'-, 4"- és 4"'-OH csoportok acilezése 3,2'.4',4'"-tetraacil-20-ímino-20-dezoxo'tilozin (3) 4 új 4"-acilcsoport felvitele, és régi 4"-acilcsoport transzacilezés 3 '-OH-ra 4 " -acil-3,2 ' ,3 "-4 ' ' '-tetraacil-20-imino-20-dezoxo-tilozin (4) 4 4'"-, 3- és 2'-acilcsoportok eltávolítása 4' -acil-3 ' -acil-20-imino-20-dezoxo-tilozin (5) 4 Pfitzner-Moffatt oxidáció 4'''-oxo-2'-aciI-4 "-acil-3 "-acil-20-imino-20-dezoxo-tilozín (6) 4 micinóz cukor és 2'-acilcsoport lehasítása 23-demicinoziI-4 "-acil-3 "-20-imino-20-dezoxo-tilozin A "C“ reakcióvázlat, mint a "B" reakcivázlat is, tilozin valamilyen HjRj általános képletű "l-imjno-reagenssel" - amely képletben Rj jelentése az előbbiekben megadottakkal azonos — egy 20-imino-20-dezoxo-tilozin-származékká való reagáltatásával kezdődik. Ehhez a Cl reakciólépéshez szükséges reakciókörülmények lényegében hasonlóak az előbb a "B" reakcióvázlat B1 lépésére leírtakhoz. A "C" reakcióvázlat 2. lépése a 3-, 2'-, 4*'- és 41"-hidroxilcsoportok egyidejű acileaése. Ezt úgy hajtjuk végre, hogy hasonló reakcióidőket és hőmérsékleteket alkalmazunk, mint az előbb az "A " reakcióvázlat A2 és A3 lépéseinél és a "B" reakcióvázlat B3 és B4 reakciólépéseinél, de az acilező ágens és a bázikus ágens moláris mennyiségét jelentősen megnöveljük, általában körülbelül 5-20 ekvivalensre. Ez a lépés így 3,2',- 4JI, 4 "-tetraacil-20-imino-20-dezoxo-tilozint eredményez. A "C reakcióvázlat 3. lépése a 4"-acilcsoport helyettesítése egy űj 4''-acilcsoporttal és a régi 4"acilçsoporttal való transzacilezés a 3"-hidroxilcsoportra. fezt a transzacilezést a szekunder 4"-hidroxilcsoport és a tercier 3"-cisz-hidroxilcsoport reakcióképessége közti különbség teszi lehetővé. [Lásd például: Jaret és mtsa., J. Chem.Soc., (C), 1374 (1973)]. Nagy moláris feleslegben (5-10 ekvivalens) használjuk az új acilezőszert, valamint 80 °C-tól az oldószer forrási hőmérsékletéig terjedő reakcióhőmérsékletet alkalmazunk. Rendszerint piridint használunk oldószerként, és ez egyben a bázikus ágens szerepét is betölti, úgy hogy a reakciót körülbelül 110 °C-on (a piridin forgási hőmérséklete) végezzük. A tipikus reakcióidők körülbelül 12 órától 24 óráig változnak. Ez a C3 reakciólépés így olyan 4u-acil-3,2',3'',4'"-tetraacil-20-imino-20-dezoxo-tilozint eredményez, amelyben a 4"-acilcsoport különbözik a 3,2 ,3 ,4'"-acilcsoportoktóL A C4 reakciólépésben a 4'"-, 3- és 2'-acilcsoportok eltávolítását valamilyen szerves bázis, rendszerint trietil-amin hozzáadásával hajtjuk végre. A tipikus oldószerek olyanok, mint például a metanol, és a tipikus reakcióhőmérsékletek a 25—60 °C tartományba esnek. A reakciót úgy követjük nyomon, hogy a 4'"-, 3- és 2'-acilcsoportok lehasításának teljes végbemenetelét és a kívánt 4 "-acil-3''-acil-20-imino-20-dezoxo-tilozin keletkezését határozzuk meg. A C5 reakciólépést, a Pfitzner-Moffatt oxidációt lényegében az előbb az "a" reakcióvázlat A6 lépésére leírt módon végezzük. A C6 lépésben a micinóz cukrot és a 2"-acilcsoporiot távolítjuk el, így a kívánt 23-demicinoziM"-acil-3"-acil-20-imino-20-dezoxo-tilozint kapjuk. Ezt a lépést az előbb az nA" reakcióvázlat A7 lépésére leírt módszer szerint végezzük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
