194270. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tilozin származékok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.270 2 A következő formázási példák a találmány szerinti vegyöleteket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítását szemléltetik. A készítményekben szereplő 23-demicinozü-20-dezoxo-20-[(4,4-dioxo-tiomoroftliiul)-imino]-4 "O-izovaleril-tilozin bármely találmány szerinti egyéb vegyüJet ekvivalens mennyiségével helyettesíthető. 1. formázási példa Kapszula: 23-demicinozil-20-dezoxo-20-[(4,4-dioxo-tiomorfolinil)-imino4u0-izovaleril-tilozin 250,00 mg Laktóz 248,75 mg Magnézium-sztearát 1,25 mg 500,00 mg. A hatóanyagot és a laktózt összekeverjük. Hozzáadjuk a magnézium-sztearátot, és elkeverjük. Kapszulákba töltjük. 2. formázási példa Orális szuszpenzió (125 mg/5 ml-es dózis): 23-demicinozil-20-dezoxo-20-[(4,4-dioxo-tiomorfolinil)-imino ]4''-0-izovaleril-tilozin 25,00 g Magnézium-alumínium-szilikát 9,50 g Nátríum-(karboxi-metil)-cellulóz gykvi. 2,50 g ízesítőszer szükség szerint Színezőanyag szükség szerint Metil-paraben gykvi. 0,90 g Propil-paraben gykvi. 0,20 g Polisorbate 80 gykvi. 1,00 g Szorbitoldat gykvi. 500,00 g Víz kiegészítve 1000,00 ml-re. 1. ) 200 ml vizet forrásig melegítünk és feloldjuk benne a parabenek felét. Lehűtjük körülbelül 70 X- ra, azután belekeverjük a polisorbate 80-t. Belehintjük a szilikátot, addig keverjük, amíg egységes sima szuszpenziót kapunk. 2. ) További 200 ml vizet is forrásig melegítünk, és feloldjuk benne a maradék parabent. Eloszlatjuk benne a (karboxi-metil)-cellulózt, amíg sima gélt kapunk. Belekeverjük a szorbitoldatot. Utána feloldjuk a nátrium-citrátot. 3. ) Lassan, állandó keverés közben hozzáadjuk a 2. pontban készített oldatot az 1. jrontban készített elegyhez. Lehűtjük az elegyet 25 X-ra. Hozzáadjuk a hatóanyagot, az ízesítőszert és a színezőanyagot, és alaposan összekeverjük. Hozzáadunk annyi vizet, amennyi 1000 ml össztérfogatra való feltöltéshez kell. 3. formázási példa Helyileg alkalmazható kenőcs: 234emicinozil-20-dezoxo-20-[(4,4-dioxo-tiomorfolimi)-imino]41'-0-izovaleril-tilozin 10 g Vazelin 990 tt rmt Megolvasztjuk a vazelint. Elkeverjük az antibiotikumot a vazelin körülbelül 10%-ával, és átengedjük egy kolioidmalmon. összekeverjük a kolloid szuszáén ziót a megolvasztott vazelin maradékával. Hagyjuk 5 10 4. formázási példa Helyileg alkalmazható krém : 23-demicinozil-20-dezoxo-20-[(4,4-dioxo nil)-imino]4"-0-izovaleril-tilozin Sztearinsav Szorbitan-monosztearát Szorbitan-monooleát Polioxietilon-szorbitán-monolaurát Víz kiegészítve -tiomorfoli-10 g 200 g 104 g 20 g 56 g 100 ml-re. 15 20 25 30 5. formázási példa HIeyiIeg alkalmazható krém: 23-demicinozil-20-dezoxo-20-[(4,4-dioxo-tiomorfolinil)-imino]4 ''-izovajeril-tilozin 10g Sztearinsav 200 g Szorbitán-monosztearát 104 g Szorbitán-monooleát 20 g Polietilén szorbitán-monolaurát 56 g Víz kiegészítve 100 ml-re. 1. ) A sztearinsavat, a szorbitán monosztearátot, a szorbitán monooleátot és a polioxietüén-szorbitán-monolaurátot 65 °C-ra melegítjük. 2. ) A víz körülbelül 90%-át 70 °C-ra melegítjük. 3. ) Hozzáadjuk a vizet az 1. pontban kapott elegyhez, és krémalappá keverjük. 4. ) A hatóanyagot felszuszpendáljuk a víz körülbelül 10%-ával, és átengedjük egy kolloidmalmon. 5. ) A kolloid szuszpenziót hozzáadjuk a megolvasztott krémalaphoz, és összekeverjük. Hagyjuk lehűlni. Szabadalmi igénypontok 35 40 45 50 55 60 1. Eljárás az I általános képietű 23-demicinozil-tilozin-származékok — a képletben Rx jelentése hidrogénatom vagy 2—5 szénatomos alkanoilcsoport; Rj jelentése 2-5 szénatomos alkanoilcsoport ; R3 jelentése hidrogénatom vagy 2-5 szénatomos alkanoilcsoport; vagy Rj és R3 együtt a 3 - és 4"-heIyzetű hidroxílcsoportokat összekötő karbonilcsoportot képeznek; R4 jelentése hidrogénatom vagy 2—5 szénatomos alkanoilcsoport; R6 jelentése hidroxi-metil-, acetoxi-metil-, fenil-acetiloxi-metil-, jód-metil- vagy [dl( 1 —4 szénatomos alkil)-amino]-metil-csoport és Z jelentése (4,4-dioxo-tiomorfolinil)-imino-csoport - előállítására, azzal jellemezve, hogy a) az I általános képletnek megfelelő olyan vegy(delete t, amelyen Z jelentése oxocsoport ; a többi szubsztituens az I általános képletnél előbb megadottakkal azonos jelentésű — 1 -N-amino4,4-dioxo-tiomorfolinnaI reagáltatunk; vagy b) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amely képletében R« jelentése hidroxi-metilcsoport ; a többi szubsztituens az I általános képletnél előbb megadottakkal azonos jelentésű - egy III általános képletű vegyületből - amely képletben Rj, Rj, R3 és R4 jelentése az előbb az I általá-22
