194270. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tilozin származékok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

194.270

2

és szárazra pároljuk. A maradékot 30 x 3 cm-es, szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk először

1,5 liter diklór-metánnal és utána 10% acetont tartalmazó hexánnal eluálva. így a kívánt 20,2,,4"-tri-0-acetil-4 '-oxo-tilozin-3,20-hemiacetált kapjuk.

D. 23-0-Demicinozil-tilozin.

A példa C. pontjában előállított 2Q,2',4"-trí-0- -acetil4’"-oxo-tilozin-3,20-hemiacetált 10 ml metanaolban oldjuk, és 0,25 ml 2,8 tömeg%-os metanolos nátrium-metanolát oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet argongáz alatt 25 °C-on 35 percig hagyjuk állni. Utána az oldatot szárazra pároljuk, és a maradékot diklór-metán/víz eleggyel oldjuk. A diklór-metános réteget vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A maradékot 35 ml metanollal oldjuk, amely 2,5 ml trietil-amint tartalmaz, és az oldatot 60 °C-on visszafolyó hűtő alatt 20 óra hosszáig melegítjük. Utána az oldatot szárazra pároljuk, és a maradékot 30 x 5 cm-es szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk 20%-tól. 30%-ig növekvő mennyiségű acetont tartalmazó hexánt használva eluálószerként. így 23-0-demicinozil-tilozint kapunk színtelen, amorf, szilárd anyagként, amelynek jellemzői a következők:

Forgatás : [a]2 6 n = 41,9° (kloroform).

UV: X av (CF3,CH2OH) 284 nm (e 18,236).

IR: max (CDC13), 3490, 2980, 2940, 2900, 1720,

1680,1595,1250,1188,1165,1050 cm'1.

NMR: H (CDC13), 0,95 (3H, t, J., , 7 7Hz, 17-CH3), V,00 (3H, d, J, ^ 6Hz, l8-dfl0; 1,83 (3H, d, jß22 1,5Hz, 2z’-CH3), 2,50 (6H, s, 3’-N(CH3)2),

l!

15Hz,

9,70 (1H, s, Hjo)E. 23-Demicinoziloxi-23 -j ód-tilozin.

5. g (ezen példa D. részében előállított) 23-0- -demicinozil-tilozint oldunk 100 ml vízmentes dimetil-formamidban. Az oldathoz keverés közben 2 óra alatt hozzácsepegtetjük 25 °C-on 6,1 g (etil-acetáttal frissen mosott) metil-trifenoxi-foszfónium-jodid 250 ml vízmenetes dimetil-formamiddal készített oldatát. A reakcióelegyet további 2,5 óra hosszáig keverjük, és utána 50 ml metanollal elegyítjük. Az oldatot szárazra pároljuk, és a maradékot kloroform/víz eleggyel oldjuk. A kloroformos réteget előbb híg vizes nátrium-tioszulfát oldattal és utána vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és szárazra pároljuk. A maradékot 120 x 5 cm-es, szilikagéllel töltött oszlopon 4% metanolt tartalmazó kloroformmal eluálva kromatografáljuk. így a cím szerinti vegyülethez, a 23-demicinoziloxi-23-jód-tilozinhoz jutunk.

F. Lényegében az 1, példa B-E. pontjaiban részletezett eljárások ismétlésével, de 23-demicinoziloxi-23- -jód-tilozint (amelyet ezen példa E. pontjában állítottunk elő) használva 2'-0-acetil-20-dezoxo-20-[(4,4- -dioxo-tiomorfolinil)-iminoJ4"-0-izovaleril-23-demicinoziloxi-23-jó<l-tUozint állítunk elő.

,]22 1,5Hz, 2z’-CH3), 2,50 (6H, s, 3'-N(CH3), r,24^(lH, d, J. , 7Hz, H/), 5,92 (1H, dq, J,, 1.5Hz, J.3 ./’lÍJHz, H13), 6,31 (1H, d, J X’ 15Hz, Hío), 7,36 (1H, d, J,0 u 15Hz, H.V)’

"í TA /1TA « U \ AU ,11

22

W

5. példa

A. 23-0-(terc-Butil-dímetil-szilil)-23-0-demicinozil-tilozin.

20 g (a 4. példa D. pontja szerint előállított) 23- •O-demicinozil-tilozint és 3,7 gimidazolt oldunk 200 ml vízmentes dimetil-formamidban. Cseppenként hoz5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

záadjuk 2 óra alatt 4,g (terc-butil-dimetil-szil il ^dórid 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát, és a reakcióelegyet feldolgozzuk, és a terméket az 1. példa A. pontjában leírtak szerinti tisztítva 23-0-(terc-butil-dimetil-szilil)-23-0-demicinozil-tUo- - zint kapunk.

B. 2 -0-Acetil-23-0-(terc-butil-dimetil-szilil)-23-0-demicinozil-tilozin,

10 g (ezen példa A. pontjában leírtak szerint előállított) 23-0-(terc-butil-dimetil-szilil)-23-demicinozil-tilozint 100 ml vízmentes acetonban 4,8 g ecetsavanhidriddel reagáltatunk lényegében az 1. példa B. pontjában leírtakhoz hasonló módon, így a 2'-0- -acetil-23-(terc-butU-dimetil-szilil)-23-0-demicinozil-tilozint kapjuk.

C. 2',4"-Di-0-acetil-23-0-(terc-butil-dimetil-szilil)-23-0- -demicinozil-tilozin.

8 g 2'-0-acetil-23-0-(terc-butil-dimetiI-szilil)-23-0- -demicinozil-tilozint (amelyet ezen példa B. pontja szerinti állítottunk elő), 1,1 g 4-(dimetil-amino)-piridint és 10 ml trietü-amint oldunk 100 ml vízmentes diklór-metánban. Hozzáadunk 0,9 g ecetsavanhidridet 50 ml vízmentes diklór-metánban az 1. példa C. pontjában leírtak szerint, és a reakcióelegyet feldolgozzuk, majd a terméket az 1. példában leírtak szerinti tisztítva 2',4"-di-0-acetil-23-0-(terc-butil-dimetil-szilil)-23-0-demicinozil-tilozínt kapunk.

D. 2'4“-Di-Q-acetil-23-O-demicinozil-tilozin.

5 g 2',4"-di-0-acetíl-23-0-(terc-buti]-dimetil-szilíl)-23-0-demicinozü-tUozint (amelyet ezen példa C, pontja szerint állítottunk elő) oldunk 50 ml 80%-os vizes ecetsavoldatban, és az oldatot 25 °C-on 2 óra hosszáig hagyjuk állni. A pH-t hív vizes nátrium-karbonát oldattal 9,5-re állítjuk, és a vizes réteget diklór-metánnal extraháljuk. Az utóbbit vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A terméket preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás készüléken szilikagél oszlopon 20% acetont tartalmazó hexánnal eluálva kromatografáljuk, így 2',4“-dí-0-acetiI-23-0-demicinozil-tilozint kapunk.

E. 4"-0-Acetil-23-0-demicinozil-tilozin.

3. g (ezen példa D. pontjában leírtak szerint előállított) 2>,4”-di-0-acetil-23-demicinozil-tilozint oldunk 100 ml metanolban, és az oldatot 25 °C-on 94 óra hosszáig hagyjuk állni. Utána az oldatot szárazra pároljuk, és a terméket preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás készüléken szilikagél oszlopon 20% acetont tartalmazó hexánnal eluálva kromatografáljuk, így 4"-0-acetil-23-0-démicinozil-tilozint kapunk.

F. 4"-0-Acetil-23-0-demicinozil-20-dezoxo-20-[(4,4- -dioxo-tiomorfolinil)-imino]-tilozin.

2 g (ezen példa E. pontja szerint előállított) 4"-0- -acetil-23-0-demicinozil-tilozínt és 383 mg 1-N-amino4,4-dioxo-tiomorfolint oldunk 50 ml vízmentes diklór-metánban, és az elegyet 25 °C-on 72 óra hosszáig keverjük. Az oldatot szárazra pároljuk, és a maradékot preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás készüléken szilikagél oszlopon 30% acetont tartalmazó hexánnal eluálva kromatografáljuk, így 4w-0-acetil-23-0-demicinozil-20-dezoxo-20- -[(4,4-dioxo-tiomorfolinil)-imino]-tilozint kapunk. [o]2®d * -70,1° (6,25 mg/2 ml, kloroformban).

60

17