194268. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az O-mikaminozil-tilonolid észter-származékai előállítására
1 194 268 2 Az O-nükaminozil-tilonolidnak a jelen találmány szerinti észter-származékai Gram-pozitív baktériumok által kiváltott kísérletes bakteriális fertőzésekkel szemben in vivo körülmények között baktériumellenes hatást mutatnak. E hatás kimutatása céljából egereket kísérletesen megfertőztünk, majd a vizsgált vegyületeket két-két dózisban adtuk be az állatoknak, és mértük az aktivitás mértékéül szolgáló ED50-értéket. (Az ED50-érték az a mg/kg-ban kifejezett hatásos dózis, amely a vizsgált állatok 50%-át megvédi; lásd Warren Wick és munkatársai, J. Bacteriol., 81,233— -235 (1961)]. A jellemző vegyületek vizsgálata során meghatározott EDS 0-értéket a IV. táblázatban adjuk meg, az A jelzésű összehasonlító vegyidet ED50- -értékével együtt. IV. Táblázat Az O-mikaminozd-tilonolid észter-származékainak ED5 0 -értékei3 Vizsgált vegyűletb Streptococcus pyogenes C203 Szubkután Orális adagolás adagolás 1. 30 159 3. n.v.c > 150 5. 5,0 > 100 6. 6,0 > 150 7. n.v. > 150 8. 13 150 12. 6,5 155 A 10,6 136 a = mg/kg x 2; a hatóanyag dózisait 1 és 4 órával a fertőzés után adagoltuk, b = a vegyületek számát lásd az I. Táblázatban, c *nem vizsgáltuk.; Az O-mikaminozil-tilonolid egyes észter-származékai in vivo körülmények között hatékonyak a Pasteurella törzsek által kiváltott fertőzésekkel szemben. Az V. Táblázatban bemutatjuk azon vizsgálataink eredményeit, amelyekben 1 napos csirkéket Pasteurella multodda-val (triptózos táptalajon 20 órán át tenyésztett , szárnyasokból izolált P múltoddá tenyészetének 10'3 hígítású oldatából 0,1 ml-re szubkután) fertőztünk, majd a fertőzés után 1 illetve 4 óra múlva 30 mg/kg dózisban, szubkután injekdó formájában beadtuk a vizsgált vegyületeket. A hatóanyaggal nem kezelt, fertőzött csirkék (csoportonként 10 állat) a Pasteurella-fertőzést követően 24 óra múlva mind elpusztultak. V. Táblázat Pasteurella-fertőzés kezelése csirkéken A vegyület száma3 Elpusztult állatok száma/ kezelt állatok száma 1. 9/10 2. 9/10 3. 10/10 4. 8/10 5. 0/10 6. 1/10 7. 1/10 8. 0/10 9. 10/10 10. 2/10 12. 8/10 A 10/10 a - a vegyületek számát lásd az 1. Táblázatban. A fenti eredményeknek megfelelően a találmány szerinti vegyületek alkalmasak Gram-pozitív baktériumok és pasteurella fajok által kiváltott fertőzések leküzdésére . A jelen találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint valamely fertőzött vagy fertőzés veszélyének kitett melegvérű állatnak parenterálisan (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével) a jelen találmány szerinti valamely (I) általános képletű vegyület hatásos mennyiségét adagoljuk. A Gram-pozitív baktériumok és/vagy Pasteurella fajok által kiváltott fertőzés súlyosságától, valamint az állat korától, testsúlyától és állapotától függően változhat. A fertőzések elleni védelemhez szükséges összdózis azonban körülbelül 1 mg/kg és körülbelül 200 mg/kg között, és előnyösen körülbelül 5 mg/kg és körülbelül 100 mg/kg között van. A szükséges dózisokat ennek megfelelően határozzuk meg. A találmány szerinti hatóanyagokból olyan gyógyászati készítmények állíthatók elő, amelyeket a Gram-pozitív baktériumok és/vagy Pasteurella fajok által kiváltott fertőzések kezelésére használhatunk. Az ilyen készítmények hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak, valamely alkalmas gyógyászati vivőanyag kíséretében. Az ilyen, párénteráüs adagolásra szánt készítményeket a gyógyszerkészítésben szokásos, önmagában ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Az ilyen vegyületeket tartalmazó, injekciós készítmények lehetnek szuszpenziók vagy oldatok. Az alkalmas gyógyszerformák elkészítése során szem előtt kell tartanunk azt, hogy a savaddídós sók vízoldhatósága általában nagyobb, mint a szabad bázisoké. Hasonló módon, a bázisok jobban oldódnak híg savakban vagy savas oldatokban, mint semleges vagy bázikus oldatokban. Az oldat-alakú gyógyszerformákban a hatóanyagot valamely gyógyászatilag elfogadható vivőanyagban oldjuk. Ilyen vivőanyagok lehetnek alkalmas oldószerek, szükség esetén konzerválószerek, mint például a benzil-alkohol, továbbá puffer-oldatok. Alkalmas oldószerek például a víz és a vizes alkoholok, glikolok és a szénsav-észterek, mint például a die til-kar bon át. Az ilyen vize oldatok általában legfeljebb 50 térfogata r.y i mennyiségű szerves oldószert tartalmaznak. Az injekdó, szuszpénzió-formájú készítmények vi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
