194268. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az O-mikaminozil-tilonolid észter-származékai előállítására
1 194 268 2 előállíthatjuk olymódon, hogy a demidnozil-tilozin megfelelő 23-monoészter-származékáról savas hidrolízis útján lehasítjuk a mikarózt. Az Onmikaminozil-tilanolid 23-monoészter-származékait közvetlenül is előállíthatjuk O-mikaminozil-tilonolidból kiindulva. E módszer szerint az O-mikaminozil-filonolid észteresítését hűtés közben vagy legfeljebb szobahőmérsékleten, valamely alkalmas adlezőszerTel, például valamely külső bázis, mint például 2,4,6-kollidin jelenlétében alkalmazott savkloriddal addig végezzük, míg a 23-helyzetben lévő hidroxilcsoport teljesen meg nem adleződik. A terméket önmagábankismert módszerekkel különítjük el. Amint ezt a fentiekben említettük, az O-mikaminozil-tilonolidnak a jelen találmány szerinti észter-származékai előállítására szolgáló egyik fontos módszere, hogy a demidnozil-tilozin megfelelő észtereit hidrolizáljuk. A demidnozil-tilozin szerkezete a (111) általános képlettel írható le. A demidnozil-tilozin észterei jól használható kiindulási anyagok és O-mikaminozil-tilonolid megfelelő észterei előállításához, miután ezekben a kiindulási anyagokban a 4’-helyzetben lévő hidroxilcsoport helyettesített és így védett állapotban van, ezért nem adlezhető. A kívánt acilezések elvégzése után a mikarozilcsoport egyszerűen, savas hidrolízis útján eltávolítható. Az O-mikaminozil-tilonolidnak a jelen találmány szerinti észterei savaddídós sókat képeznek. Az ilyen savaddídós sóknak is antibiotikus hatása van, és e sók előállítására szolgáló eljárás szintén beletartozik a jelen találmány oltalmi körébe. Másrészt az ilyen sókat közti termékekként is használhatjuk, például az O-mikaminozil-tilonolid észter-származékai elkülönítése és tisztítása során. Ezenkívül az ilyen sók vízben jobban oldódnak. Tipikus, alkalmas ilyen sók a bizonyos szerves vagy szervetlen savakkal önmagában ismert módszerekkel készített sók, például a kénsavval, sósavval, foszforsavval, ecetsavval, borostyánkősawal, dtromsawal, tejsavval, maleinsawal, fumársawal, palmitinsawal, kólsawal, pamoesawal, nyálkasawal, D-glutaminsavval, d-kámforsavval, glutársawal, glikolsawal, ftálsawal, borkősawal, hangyasawal, laurinsawal, sztearinsawal, szalidlsavval, metán-szulfonsawal, benzol■szulfonscwal, szorbinsawal, pikrinsawal, benzoesavval, fahéjsavval és más,hasonló savakkal képzett sók. A jelen találmány szerinti sók különösen előnyös csoportját képezik a gyógyászatilag elfogadható savakkal képzett savaddíciós sók. Az O-mikaminozil-tilonolidot a tilozin-dezmikozin, makróéin vagy laktenodn enyhe savas körülmények között végzett hidrolízise útján állíthatjuk elő, amint ezt Gorman és Morin a 3.459853. számú amerikai szabadalmi leírásban ismertették. Az O-mikaminozil-tilonolid egyik előnyös előállítási módszere értelmében, hogy a demicinozil-tilozint enyhe savas hidrolízisnek vetjük alá, amint ezt Baltz és munkatársai a 42250 Al. számú európai szabadalmi bejelentésben leírták. A demidnozil-tilozint úgy állítjuk elő, hogy Streptomyces fradiae NRRL 12170 jelű mikroorganizmust süllyesztett, levegőztetett körülmények között addig tenyésztjük, míg a táptalajban az antibiotikum fel nem halmozódik. A táptalaj meglúgosított szűrletéből a demicinozil-tilozint szerves oldószerekkel, mint például etil-acetáttal ki lehet rázni, további tisztítását kirázással, kromatografálással és/vagy kristályosítással végezhetjük. A demidnozil-tilozint termelő Streptomyces fradiae törzs letétben van az alábbi törzsgyűjteményben : Northern Regional Research Center, Agricultural Research, North Central Region, 1815 North University Street, Peoria, Blinois, 61604, e gyűjteményben a törzs bárki számára hozzáférhető az NRRL 12170 jelzés alatt. Az O-mikaminozil-tilonolidot úgy állítjuk elő demidnozil-tilozinból, hogy ez utóbbit enyhe körülmények között savasan hidrolizáliuk. A hidrolízist a demidnozil-tilozin olyan oldataiban végezzük, amelyek pH-ja körülbelül 4 vagy ez alatti. A hidrolízist körülbelül 20 °C és körülbelül 100 ”C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakdó időtartama attól függ, hogy milyen pH-értéken és hőmérsékleten végezzük a hidrolízist. Nagyobb pH-értékeknél a reakdósebesség kisebb, és magasabb hőmérséklet-értékeken a reakdó gyorsabb. A reakdót úgy hajtjuk végre,hogy a demicinozil-tilozint valamely enyhén savas oldattal addig kezeljük, míg a mikarozilcsoport lehasad, és így Omikaminozil-tilonolidhoz jutunk. Egy másik, egyes esetekben előnyösebb módszer szerint az O-mikaminozil-tilonolidot úgy állíthatjuk elő, hogy a demidnozil-tilozint az előállítására használt táptalajban enyhén savas oldattal kezeljük a fentiek szerint, és így a demicinozil-tilozint O-mikaminozil-tilonoliddá alakítjuk. Az flymódon előállított O-mikaminozil-tilonolidot a táptalajból önmagában ismert módszerekkel különíthetjük el. Az O-mikaminozil-tilonolidnak a jelen találmány szerinti jellemző észter-származékai például az alábbi, I. táblázatban feltüntetett (I) általános képletű vegyük tek: I.táblázat Az O-mikaminozil-tilonolid jellemző észter-származékai A vegyület száma R R' R2 1. acetil acetil feni!-acetil 2. acetil acetil fenoxi-acetil 3. acetil acetil (3,4-diklór-fenil-merkapto)-acetil 4. 5. acetil H acetil H 3-piridil-acetil fenil «acetil 6. H H fenoxi-acetil 7. H H (3,4-diklór-fenil-merkapto)-acetil 8. H H 3-piridil-acetil 9. acetil H (pldór-fenil)-acetil 10. H H (p-klór-fenil)-acetil 11. fenil-acetil H fenil-acetil 12. acetil H fenil-acetil Az O-mikaminozil-tilonolidnak a jelen találmány szerinti észter-származékai gátolják egyes patogén kórokozó) baktériumok, és különösen Gram-pozitív baktériumok, például Mycoplasma és Pasteurella fajok növekedését. A II. és III. táblázatban megadjuk a jelen találmány szerinti egyes jellemző vegyületek azon minimális gátló koncentrádóját (MIC), amely gátolni képes egyes baktériumok növekedését. A II. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
