194264. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az 1,4-3,6-dianhidroszorbit-2,5-dinitrát ciklodextrin komplexének előállítására
1 194.264 2 rációt. Ez egy metastabilis állapot, később, a komplex disszociációjának előrehaladása eredményezi az oldhatóság folyamatos csökkenését. Amint a táblázat adataiból is látható, az oldhatóság csökken, eléri az izoszorbid-dinitrát alapanyagnál kapott egyensúlyi oldhatóságot és természetesen az alá nem megy. A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli pél-' dákkal szemléltetjük, anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlázotnánk. 1. példa 66,2 g 0-ciklodextrint (0,05 mól, víztartalma 14,0%) 800 ml desztillált vízben állandó keverés közben feloldunk 65 °C-on, majd 11,8 g nyers izoszorbid-dinitrát (0,05 mól, víztartalma 14,7%) 140 ml 96%-os etanollal készített oldatát adjuk hozzá. (Az izoszorbid-dinitrátot enyhe melegítéssel oldjuk.) A homogén oldathoz kb. 4—5 g aktív szenet adunk. A reakció elegyet kb. 15 percig 65 “C-on tartjuk, majd vákuumszűrőn, többrétegű szűrőpapíron keresztül gyorsan leszűrjük. A szűrés közben lehűlő szürletben megindul a komplex-kiválás. A szürletet állandó keverés közben lassan hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni (50 °C-os vízfürdőbe tesszük és 4-5 órát kevertetjük). Az elegyet hűtőszekrényben +4 °C-on éjszakán át állni hagyjuk. Másnap a kivált kristályos anyagot G 4-es üvegszűrőn leszűrjük, jól leszívatjuk, majd vákuum ex szikká torban foszforpentoxíd fölött tömegállandóságig szárítjuk. A kapott fehér színű, apró kristályos komplex tömege 55,7 g, hatóanyagtartalma N-tartalom alapján: 16,1%, össztétele közelítőleg az 1 :l mólaránynak felel meg. A kitermelés vízmentes izoszorbid-dinitrátra számítva: 88%. összehasonlítás céljából tiszta izoszorbid-dinitrátból is előállítottuk a 0-ciklodextrin zárványkomplexet az alábbiak szerint : 9,6 g 0 ciklodextrint (7,5 mmól, víztartalma 11,8%) 180 ml 5 t(% etilalkoholt tartalmazó desztillált vízben 60 °C-on állandó keverés közben feloldunk. A kapott 60 °C hőmérsékletű oldatba becsepegtetjük 1,77 g izoszorbid-dinitrát (7,5 mmól) I 5 ml etilalkohollal készített oldatát, és az adagoló edényt 3 ml etilalkohollal bemossuk. A reakcióelegy hőmérsékletét 15 percen keresztül 60 °C-on tartjuk, majd állandó keverés közben, 5-6 óra alatt, egyenletes sebességgel lehűlni hagyjuk. A 60 °C-on homogén oldat kb. 50-53 °C-on kristálykiválás közben zavarosodé kezd. Az elegyet éjszakán át hűtőszekrényben ♦4 °C-on tartjuk, másnap a kivált kristályos anyagot G 4-es üvegszűrőn leszűrjük, jól leszivatjuk, majd vákuum exszikkátorban foszforpentoxíd fölött tömegállandóságig szárítjuk. A termék tömege: 10,7 g, hatóanyagtartalma: 15,1%, N-tartalom alapján, összetétele közelítőleg az 1:1 mólaránynak felel meg. A kitermelés izoszorbid-dinitrátra számítva: 91%. A komplex készítéshez használt nyers és tisztított izoszorbid-dinitrát és a belőlük készített kompexek tisztaságát vékonyréteg kromatográfiás és gázkromatográfiás módszerrel vizsgáltuk az alábbiak szerint: a. Vékonyréteg kromatográfiás vizsgálat: Réteg: 254 nm en fluoreszkáló szilikagél (Merck Kiselgel 60 FjS4) Futtató elegy: benzol-etilacetát 1:1 Felvitt oldatok: I. Az átkristályosított, illetve a nyers izoszorbiddinitrát 2%-os metanolos oldatából 5-5 ß-t (100- -100 fjg-X) viszünk fel. 2. A nyers, illetve a tisztított izoszorbid-dinitráttal készített komplex 100 mg-jából 2 ml 50%-os metanollal melegítés közben a hatóanyagot kioldjuk. (A ciklodextrin komplexek a vendégmolekulát oldó szerves oldószerrel melegítve megbonthatók.) Az ilyen módon kapott kb. 0,7%-os izoszorbid-dinitrát tartalmú oldatból 15 ß-t (kb. 100 /%-ot cseppentünk fel. Fronttávolság: 13 cm Előhívás: 2%-os metanolos difenilin oldattal permetezzük be a lemezt, majd ultraibolya fénnyel besugározzuk. A foltok 10-15 perc múlva zöldes-szürke színnel láthatókká válnak (ilyen módon csak a nitrát-észterek detektálhatok, az izoszorbid előhívására 1%-os vizes kálium permanganátot használtunk). RF-értékek: izoszorbid-dinitrát: 0,60 izoszorbid-2-mononitrát : 0,24 izoszobid-5-mononitrát: 0,20 izoszorbid: 0,10 Az átkristályosított izoszorbid-dinitrát egységes volt, a nyers termékben az Rj-értékek alapján izoszorbid, izoszorbid-2- illetve 5-mononitrát szennyezés volt azonosítható. A nyers illetve tisztított izoszorbid-dinitrátból készített komplexben szennyező foltok nem vagy csak nyomnyi mennyiségben volt detektálható, b. Gázkromatográfiás vizsgálat: Készülék: Chrom 5 Kolonna: 1,2 m hosszú, 3 mm belső átmérőjű Töltet: 3% OV 17 Gaschrom Q 100-120 mesh Oszlo'phőmérséklet : 130 °C Injektor hőmérséklet: 130 °C Detector hőméréklet : 170 °C A vivőgáz nyomása: 155 kPa A hidrogén áramlási sebessége : 30 ml/perc A levegő áramlási sebessége: 500 ml/perc Oldatkészítés: 1. A nyers illetve az átkristályosított izoszorbid-dinitrátból 10%-os diklórmetános oldatot készítünk, amely belső standardként 0,01% m-dinitro-benzolt tartalmaz. 2. Kb. 2,5 g komplexet 160 ml metanolban 30 percig ultrahangos fürdőben rázunk. Szűrés után az oldatot vákuum gyorsbepárló készüléken bepároljuk, a maradékot 4 ml 0,01 %-os m-dinitro-benzol diklórmetános oldatában oldjuk. Injektálás: 1 ß (100 jug) 10%-os diklórmetános oldat A 3. táblázatban az összes szennyező komponens relatív mennyiségét az izoszorbid-dinitráton mint főkomponensre vonatkoztatva adtuk meg. 3. táblázat Nyers izoszorbid-dinitrát Komplex nyers tisztított izoszorbid-dinitrátból összes szennyezők relatív mennyisége 1,30% 0,40% 0,05% szennyezők száma 7 4 4 A gázkiömatogárfiás vizsgálat adatai alapján is látható a szennyeződések számának, valamint relatív mennyiségének csökkenése a 0-cikiodextrinnel végzett komplexképzésnél. így a komplex képzés tisztítási műveletnek is tekinthető, amely a gyógyszerkönyvi előírásoknak megfelelő tisztaságú terméket eredmé-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
