194263. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hipoglikémiás aktivitással rendelkező új homo-diszacharid származékok előállítására
1 194.263 2 10. példa A 9. példában kapott vegyület 28 g-ját 250 ml metanolban feloldjuk: ehhez az oldathoz 0,4 ml 25%-os metanolos nátrium-metoxid oldatot adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, ekkor vékony szirup marad vissza, amelyet gyors folyadékkromatográfiával (szilikagél, eluáló-oldószer 9:1 etil-acetát/hexán) tisztítunk. Az egyesített frakciókról elpárologtatjuk az oldószert, így száraz habszerű szilárd anyagot kapunk, amelyet szokásos módon, csontszenes palládium katalizátor jelenlétében, 1,2 ekvivalensnyi sósavat tartalmazó etanolban hidrogénezünk. Dymódon 2,6-imido-2,6-didezoxi-7-0-(/3-D-glükopiranozil)-D-glicero-L-gulo-heptit-hidroktorid-dihidrátot kapunk. Kitermelés: 791%. 11. példa A 9. és 10. példában leírt eljárás szerint járunk el, kiindulási anyagként 2,6-didezoxi-2,6-[[(fenü-metoxi) őkarboniljunino]-1,3,4,5-tetrakísz-0-(fenil-metil)-D-glicero-L-gulo-heptitet és a megfelelő cukor származékot alkalmazzuk. A devenzilezést sósav helyett adott esetben egy másik sav jelenlétében is végezhetjük. Dymódon a következő vegyöleteket állítjuk elő. 2,6 -imino-2,6-didezoxi-7 -O-03-D-galaktopiranozil)-D-glicero-L-gulo-heptit 4-metil-benzolszulfonát só (1:1). Olvadáspontja körülbelül 92-97 °C. Ebben az esetben kiindulási anyagként a megfelelő acetil-bromíd vegyületet alkalmazzuk. Kitermelés: 73 t% (9. példa szerinti eljárásnál), 58 t% (10. példa szerinti eljárásnál.) 2.6-imino-2,6-didezoxi-7-O-(6-dezoxi-0-Lrgalakto-fiiranozil)-D-glicero-L-gulo-heptit 4-metil-benzolszulonát só (1:1), amely higroszkópos szilárd anyag, ms =* 340 (MIT) 194 (BIT). Ebben az esetben kiindulási anyagként a bromid-vegy illet helyett a megfelelő klorid-vegyületet használjuk. Kitermelés: 90 t% (9. példa szerinti eljárásnál), 59 t% (10. példa szerinti eljárásnál). 2,6 imino-2,6-didezoxi-7-O-(6-dezoxi-0-D-galaktopiranozil)-D-glicero-L-gulo-heptit4-metil-benzolszulfonát só (1:1), olvadáspontja 90 °C-nál magasabb, ms = 340 (MH ), 194 (BH+). Ebben az esetben kündulási anyagként a bromid-vegyület helyett a megfelelő kloria-vegyületet használjuk. Kitermelés: 891% (9. példa szerinti eljárásnál), 65 t% (10. példa szerinti eljárásnál). 2,6-imíno-2,6-didezoxi-7-Q-{j3-D-ribofuranozil)-G-glicero-L-gulo-heptet-hidroklorid, amely higroszkópos szilárd anyag, ms = 326 (Mn), 308 (MFT-HjO), 194 (BH*). Ebben az esetben acetil-vegy illet helyett eg1, benzoil-vegyületet használunk. Kitermelés: 521% (9. példa szerinti eljásánál), 67 t% (10. példa szerinti eljárásnál). O-a-D-gl ükopiranozil-(l ->4)-O-0-D-gl ükopiranozil-(l-*-7)-2l6-didezoxi-2,6-imino-D-glicero-L-gulo-heptit-4-metil-benzolszulfonát só, olvadáspontja körülbelül 125-145 "C (bomlás), ms = 518 (MH*), 194 (BH*). Az intermedier: 0-2,3,4,6-tetra-0-acetil-0-a-D-glükopiranozil-(l-*4)-2,316-tri- O-acetil-0- -glükopiranozil-(l-»7)-2,6-didezoxi-2,6[[(fenil-metoxi)karbonilj imino]-l,3,4(5-tetrakisz-0-(fenil-metil)-D-glicero-Lr -gulo-heptit. Kitermelés: 43 t% (9. példa szerinti eljárásnál), 48 t% (10. példa szerinti eljárásnál). O-0-D-glokopiranozil-(l -+4)-O-0-D-glükopiranozll-(l-»7)-2,6-didezoxi-2,6-imino-D-glicero-L-gulo-heptit- 4-metil-benzolszulfonát só, olvadáspontja körülbelül 188-190 °C (bomlás), ms = 518 (MIT). Az intermedier : 0-2,3,4,6-tetra-O-acetil-O-0-D-glükopiranozil-(l-*4)-2,3,6-tri-O-acetil-O-0-D-glükopiranozil-(l'-,7)-2,6-didezoxi-2,6-[[(fenil-metoxi)karboníl)imino}-1^,4,5-tetrakisz-0-(fenil-metil)-D-glicero-L-gulo-heptit. Kitermelés: 42 t% (9. példa szerinti eljárásnál, 30 t% (10. példa szerinti eljárásnál). 12. példa Ha a 9. példában kapott vegyületet a 10. példában leírtak szerint közvetlenül hidrogénezzük anélkül, hogy először elhidroüzálnánk az észtercsoportokat, a kapott termék: 2,6-imino-2,6-didezoxi-7-0-(2,3,4,6-tetra-0-acetil)-ß-D-glükopiranozilj-D-glicero-L-gulo-heptit-hidroklorid. 13. példa 2,14 g 2,6-imino-2,6-didezoxi-7-0-(j3-D-glükopiranozil)-D-glicero-L-gulo-heptit hidroklorid 6 ml desztillált vízben készült oldatát 80 ml BioRad AG-1- -X8 (OH') anioncserélő gyantát tartalmazó üvegoszlopra (2,6 cm belső méret) öntjük. Az oszlopot ezután desztillált vízzel eluáljuk. Miután elöntöttük a legelőször lejövő 36 ml eluátumot, a következő 24 ml-t összegyűjtjük és liofilizáljuk, ekkor habos maradékként megkapjuk a szabad bázist. A maradékot abszolút metanolból átkristályosítva nem higroszkópos fehér szilárd anyag formájában 2,6-imino-2,6-didezoxi-7-O-(0-D-glükopiranozil)-D-glicero-L-gulo-heptit (0,2 HjO) kapunk. Olvadáspontja körülbelül 217-219 °C. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (Î) általános képletű vegyületek - ahol R jelentése 1-2 aldohexóz, vagy 6-dezoxi-aldohexóz vagy aldopentóz egységet tartalmazó glikozil vagy (1-4 szénatomos alkilj-karbonil-csoporttal acilezett glikozil-gyök, és a kapcsolódás a glikozil-gyök 1-es helyén van —, valamint gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (Ilf) általános képletű vegyület - ahol Bn jelentése benzil-csoport, CBZ jelentése benziloxi-karbonil-csoport - valamely R tárgyi kör szerinti definíciójának megfelelő olyan glikozil-bromiddal vagy -kloriddal reagáltatunk, amelyben a hidroxil-csoportok benzil-csoportokkal vagy 1—6 szénatomos alkanoil-csoportokkal vannak védve, majd a kapott vegyületet adott esetben elszappanosítjuk, és katalitikus hidrogénezésnek vetjük alá, kívánt esetben a kapott savaddiciós sót - célszerűen anioncserélő gyanta alkalmazásával - szabad bázissá alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I') általános képletű vegyületek előállítására, ahol R'jelentése glükozil-, galaktozil-, fukozil-, robizil-, celfobio*il-, maltobiozil-, arabinozll-, vagy xilozil-gyök, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazzuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
