194252. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefemkarbonsav-származékok előállítására
1 194252 2 védett lehet, a védőcsoportok lehetnek például tritil-, klór-acetil- vagy forriulcsoport. Az adott esetben alkalmazott védőcsoportot a reagáltatás után el kell távolítani, hogy az (A)i általános képletû .vegyületet, g kapjuk. Más megoldás szerint kivánt esetben védhetjük a (6) képletű cefemkarbonsav-származék aminocsoportját is, például tritil- vagy 2-metoxikarbonil-l-metil-vinil-csoporttal. A 7 -0-[2 -(2 -amin o -tiazol4 41)-(Z)-2 -me to xi -imino•acetamido]-3-[(l 2,3-tiadiazol-5-il)-tio-metil]-cef-3- 10 •em4-karbonsav hatásos, 3. generációs cefemkarbonsav-származék, amelyet párén te rálisan alkalmaznak. Találmányunk szerinti eljárással az ilyen cefemkarbonsav-származékok orálisan adagolható pro-droggá észterezhetők. A találmány szerint előállított vegyüle- 1 _ tek melegvérűeknek pro-drogként orálisan adagolva jelentős in vivo hatást fejtenek ki, a szubkután dózis és az orális dózis aránya a legtöbb vegyület esetén a szokásosan elfogadható tartományba esik, 4,0 körüli értékű. Ennek következtében a találmány szerint előállított orálisan beadható cefemkarbonsav-származé- on kok nemcsak széles spektrumuk folytán előnyösek, hanem fertőzések kezelésére hatásosan alkalmazhatók anélkül, hogy a beteget kórházban kellene kezelni, azaz lehetővé válik, hogy a fertőzést kórházon belül és kórházon kívül ugyanazzal az antibiotikummal kezeljék. Az orálisan beadható készítmények különösen előnyösek a gyermekgyógyászat területén. A pro-drog aktivitás meghatározását letális dózisú Escherichia coli No. 311-gyei intraperitoneálisan fertőzött 20 g-os Charles River CD-I egereken végezzük. A fertőzött egerek külön-külön csoportjainak egyetlen szubkután dózisban, illetve egyetlen orális dózisban 7(3-[2-(2-ammo-tiazol4-il)-(Z)-2- -metoxi-imino-acetamido]-34(l 2,3-tiadiazol-5-il)-tio-metil]-cef-3-em-44carbonsavat, ennek pivaloil-oxi-metil-észterét, illetve kontrollként cefaclortadunkbe.A mg/kg-ban megadott közepes hatásos dózis értékek három külön kísérlet — amelyből kettő sorozatvizsgálat - összegyűjtött adataiból származnak. Vizsgálataink eredményét az I. táblázatban ismertetjük. I,táblázat Cefemkarbonsav-származékok in vivo aktivitása Escherichia coli No. 311 -gyei szemben i ED5 o [mg/kgl (95% Conf. Dm.) Orális és szubkután Vegyület Egyetlen orális Egyetlen szubkután EDS o érték aránya dózis dózis Pivaloiloxmetil-észter 2 0,53 3,8 0 ,5-2,7) (0,39-0,73) Nem észterezett sav 72 026 28 (5,0-11) (0,19-0,36) Cefaclor 16* 5,7* 2,8 * Cefaclor (kontroll) Orálisan aktív klinikai szer Két külön vizsgálat eredményéből számított adatok. A találmány szerint előállított más vegyületeket hasonlóképpen vizsgálatunk letális dózisú klebsiella pneumoniae -val fertőzött egereken. 20 g-os Charles River CD-I egereket intraperitoneálisan fertőztünk meg a litális dózisú klebsiella pneumoniae -val. A három külön kísérlet — ezek közül két sorozatvizsgálat - összegyűjtött adataiból származó, mg/kg-ban meg-50 55 adott közepes hatásos dózisokat (EDJ0) a ll.táblá zatban adjuk meg. Minden vegyületet egyetlen szub kután dózisban, illetve egy másik csoportnak egyet len orális dózisban adtunk be. A kontrollként alkal mázott 7-0-[2-(2-amino-tlazoI4-il)-(Z)-2-metoxi-imi no-acetamido]-3-{(l 2,3-tiadiazol-5 41)-tio-metil]-cef-3 60 -em4-karjonsav módot ad az összehasonlításra. 3
