194250. lajstromszámú szabadalom • Eljárás anhidro-penicillin származékok előállítására
2 194.250 dattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és 100 ml térfogatra koncentráljuk. A koncentrált oldathoz 300 ml toluolt adunk, majd 300 ml-re koncentráljuk. Nagynyomású folyadékkromatográfiás mérés szerint a tisztaság 92%-os, transz-izomer nincs jelen. Oszlop: Porasil (Waters) Oldószer: 3% CH3CN/CH2a2 Áramlási sebesség: 90 ml/óra Detektálás: u.v. 275 nm Gyöngítés: 0,2 A toluolos oldatot 0°C-ra hűtjük és 23,3 ml 2,6-lutidint adunk hozzá, majd 15 perc alatt hozzácsepegte^ tünk 27,6 ml triflátot, miközben a hőmérsékletet 0 C és 5°C között tartjuk. A kapott oldatot 1 órán át 0°C-on keverjük. (Vékonyrétegkromatográfiás mérés: szllikagélen, éter/petroléter 1:1 elegye, I2.) A reakcióelegyhez 250 ml vizet adunk és a pH-t 5,0-ról 2,5-re állítjuk be, körülbelül 8 ml tömény vizes sósav-oldat hozzáadásával. A szerves réteget elválasztjuk, majd hozzáadunk 250 ml vizet és a pH-t 1%-os nátrium-hidroxid oldat körülbelül 10 ml-es mennyiségével 8,0-ra állítjuk be. A szerves réteget kétszer 250 ml telített vizes konyhasó-oldattal mossuk, 15 g szénnel derítjük és körülbelül 50 ml térfogatra koncentráljuk. A koncentrátumhoz 200 ml izopropanolt adunk, majd keverés közben 100 ml vizet csepegtetünk. Az oldószerből csökkentett nyomáson 100 ml-t eltávolítunk, majd a kapott szuszpenziót 0°C-ra hűtjük, 0,5 órán át keverjük és szűrjük. A szűrőpogácsát 80 ml jéghideg 2:1 arányú izopropanol/víz eleggyel mossuk és vákuum exszikkátorban szárítjuk. 29,0 g (69%) terméket kapunk, melynek olvadáspontja 95-100°C. A nyersterméket a következőképpen kristályosítjuk át: feloldjuk 150 mi toluolban, szénnel kezeljük, amennyire lehet, koncentráljuk, hozzáadunk 200 ml izopropanolt, majd hozzácsepegtetünk 100 ml vizet jeges hűtés és keverés közben. A kivált terméket kiszűrjük, jéghideg, 2:1 arányú izopropanol/víz eleggyel mossuk és vákuum exszikkátorban szárítjuk. 21,0 g (50%) dm szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 104-108°C. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás a (II) általános képletű vegyületek - ebben a képletben R’ hidrogénatomot vagy tri(l-6 szénatomos)alkil-szilil-csoportot, X klór-, bróro- vagy jódatomot képvisel — előállítására, azzal jeli e - m e z v e, hogy valamely (V) általános képletű 6,6- diszubsztituált anhidropenidUin-származékot - ebben a képletben X és Y egymástól függetlenül klór-, bróm- vagy jódatomot képvisel - egy RtMgX általános képletű Grignard-reagenssel vagy RjLi általános képletű szerves btiumvegyülettel - ezekben a képletekben Rj 1- szénatomos alkil-csoportot vagy fenüg csoportot képvisel, X pedig a fent megadott jelentésű - reagáltatunk a reakdó szempontjából közömbös vízmentes szerves oldószerben, vC és -78°C közötti hőmérsékleten, majd acetaldehidet adunk hozzá és kívánt esetben a kapott, R’ helyén hidrogénatomot tartalmazó, cisz-konfigurációjú (II) általános képletű, va- 10 gyis a szűkebbkörfí (lia) általános képletű — ahol X a fenti jelentésű - gyű let et a megfelelő R’ helyén tri(l-6szénatomos)alldl-szilil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű, vagyis a szükebbkörű (Ilb) általános képletnek — ahol X a fenti jelentésű, R” pedig tri(l—6 szénatomos)alkil-szilil-csoportot jelent — 15 megfelelő dsz-konfigurációjú vegyületté alakítjuk át. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy tri(l—6 szénatomos)alkil-szilil-csoportként triizopropil-szilil- vagy terc-butil-dimetil-szilil- csoportot alkalmazunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellem e-z v e, hogy (V) általános képletű kiindulási vegyü- 1 étként 6,6-dibróm-anhidropenidllint használunk. 4. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Grignard-reagensként me til- magnézium- bromídot alkalmazunk. 25 5. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 6,6-dibróm-anhidropenidllint a reakdó szempontjából közömbös szerves oldószerben, -20°C körüli hőmérsékleten metümagnézium-bromiddal reagáltatunk, majd feleslegben levő acetaldehidet adunk areakcióelegyhez. 30 6. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy Grignard-reagensként ntetil-magnézium-kloridot alkalmazunk. 7. Az 1-3. vagy 6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 6,6-dibróm_ _ anhidropenidllint a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben, —45°C és -40°C közötti hőmérsékleten metil-magnézium-kloriddal reagáltatunk, majd feleslegben levő acetaldehidet adunk a reakdóelegyhez. 8. Az 1. igénypont sezrinti eljárás, azzal j e 11 e - 4Q m e z v e, hogy a (lia) általános képletű vegyületet a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben —40°C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten valamely tri(l—6 szénatomos)alkil-szilil-csoport bevitelére alkalmas reagenssel reagáltatjuk bázis jelenlétében. , 45 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jeli em e z v e, hogy tri(l-6 szénatomos)alkil-szilil-csoport bevitelére alkalmas reagensként triizopropil-szilil-triflátot, vagy terc-butil-dimetil-szilil-triflátot, oldószerként diklór-metánt, tetrahidrofuránt, kloroformot, toluolt vagy dietil-étert, bázisként pedig szerves bázist 60 alle almazunk. 9 db rajz Kiadja: Országos Találmányi Hivatal Felelős : Hlmer Zoltán KÓDEX 8
